每經(jīng)記者：黃名揚 每經(jīng)編輯：劉艷美

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3月8日國際婦女節(jié)，與HPV疫苗有關的話題輪番登上熱搜。適逢全國“兩會”舉行，多位全國人大代表建議，為適齡女性免費接種HPV疫苗。

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這是近年來“HPV疫苗熱”的一道縮影。

自2020年以來，包括鄂爾多斯、無錫、連云港、廈門、濟南等多個城市在內(nèi)，全國不少城市已經(jīng)開始行動，開展適齡女性HPV疫苗免費或補助接種工作。值得關注的趨勢是，去年底今年初以來，各地普及推廣正明顯加速。

但井噴的市場背后，是巨大的疫苗缺口。

據(jù)2021年《健康時報》援引國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù)，僅20-45歲女性這一適齡群體人數(shù)就達2.92億。

而據(jù)中檢院2021年批簽發(fā)數(shù)據(jù)顯示，2021年萬泰生物二價HPV疫苗批簽發(fā)量超過1000萬支；另據(jù)《重慶智飛生物制品股份有限公司2020年年度報告》顯示，當年四價疫苗批簽發(fā)量約722萬支，九價疫苗批簽發(fā)量507萬支。

粗略計算，中國市場HPV疫苗供需之間的缺口數(shù)以億計。

放眼全球，自2006年HPV疫苗誕生以來，截至去年底已有110個國家和地區(qū)將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃（免費接種）。國內(nèi)2016年首次引入進口二價HPV疫苗，如今也已過去6年時間，目前市面上已有二價、四價、九價三種HPV疫苗可供選擇，為何至今仍“一苗難求”？

近日，我們采訪了目前全球三家HPV疫苗供應商之一——國際制藥企業(yè)默沙東、婦科腫瘤界權威專家、已啟動適齡女性HPV接種試點城市衛(wèi)健委相關負責人，以及全國多個城市的疫苗接種者、等位者等，試圖弄清中國HPV疫苗“一苗難求”的癥結所在。

宮頸癌是我國第二大女性惡性腫瘤。2020年中國宮頸癌新發(fā)病例11萬。過去20年，其發(fā)病率和死亡率還在逐年上升，且逐漸年輕化。

而幾乎所有宮頸癌（99.7%），都與生殖器官感染人乳頭瘤病毒（HPV）有關。HPV疫苗的誕生，讓宮頸癌有望成為人類首個可以全面消除的惡性腫瘤。但數(shù)據(jù)顯示，我國適齡女孩HPV疫苗接種率不足1%。

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實際上，早在2006年，默沙東公司和葛蘭素史克公司生產(chǎn)的宮頸癌疫苗就已面世，前者生產(chǎn)四價和九價疫苗，后者生產(chǎn)二價疫苗。很快，全球80個國家在一年之內(nèi)先后批準疫苗使用。

不過，這三種進口的二價、四價、九價疫苗，分別于2016年7月、2017年5月、2018年4月，才“獲得我國藥品監(jiān)管部門批準上市或有條件批準上市”。

為何一晚就是十年？答案的關鍵詞是“臨床試驗”。

2017年之前，根據(jù)相關規(guī)定，所有進口藥物都必須在中國本地人群開展臨床試驗。而跨國藥企葛蘭素史克和默沙東，直到2008年底和2009年才開始在中國招募臨床試驗志愿者。后又經(jīng)過數(shù)年研發(fā)、數(shù)據(jù)遞交等流程，十年時間轉瞬即逝。

九價疫苗卻是一個例外。

國家衛(wèi)健委去年底的公開答復曾透露，九價疫苗是“被納入優(yōu)先審評審批程序加快審批”的。有多快？2020年進博會期間，默沙東中國總裁田安娜曾提到：“九價HPV在中國僅僅用了9天就得以獲批，刷新了進口生物制劑獲批的記錄”。

強烈對比背后，是中國政府的努力。

此前，中國曾長期被排除在國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（ICH）成員之外——因為我國認可的藥物政策法規(guī)很大程度上是遵照WHO（世界衛(wèi)生組織）的標準。而WHO被認為是全球最低標準，ICH則是發(fā)達國家的最低標準。

就在四價疫苗在中國上市后的一個月，2017年6月，ICH通過了中國申請。自此，“我國真正開始融入國際藥品監(jiān)管體系”，中國開始接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)，這也“推動了安全有效的創(chuàng)新藥品早日滿足國內(nèi)外患者臨床用藥需求”。

2018年，九價疫苗成為第一批以境外臨床試驗數(shù)據(jù)遞交并審批通過的進口藥物。

問題接踵而至。

如今，距離國內(nèi)最早上市的進口二價疫苗，已過去近6年時間；最晚到來的進口九價疫苗，也已過去4年；國產(chǎn)二價疫苗也已上市3年時間。盡然如此，為何仍然“一苗難求”？

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四川大學華西第二醫(yī)院腫瘤放化療科主任尹如鐵指出，主要原因是“疫苗產(chǎn)能跟不上”——“這也是為什么我們期待我國上市的二價疫苗供應商萬泰生物能夠加大生產(chǎn)力度，其他研發(fā)企業(yè)加快研發(fā)，推進更多合格的疫苗上市，為全球預防宮頸癌做出更大貢獻。”

一個不可忽視的事實是，全球巨大的需求之下，已有HPV疫苗上市的生產(chǎn)廠家至今仍只有3家。在位于廈門的萬泰生物生產(chǎn)的國產(chǎn)二價疫苗于2019年12月獲批上市前，這一數(shù)字更長期停留在“2家”——即兩家跨國藥企，葛蘭素史克和默沙東。

據(jù)默沙東中國方面透露：一劑疫苗，從開始生產(chǎn)到應用，需要近4年時間。這與當時九價疫苗9天內(nèi)“跑步上市”，形成強烈對比。

北京協(xié)和醫(yī)學院群醫(yī)學及公共衛(wèi)生學院教授喬友林，曾在接受央視采訪時道出其中的“蝴蝶效應”：“疫苗廠商根本就沒有預料到中國的九價苗9天之內(nèi)就能上市，因此它的生產(chǎn)計劃根本就沒有安排。突然一下批準了，他們?yōu)榱藵M足中國大陸的需要，把其他國家的配額減低，以保證中國的供應，但還是不夠。而這時國內(nèi)市場上已經(jīng)累積了10年的消費需求，老百姓都想打九價，短時間內(nèi)就顯得尤其奇缺?！?/p>

進口九價疫苗在中國上市時間已有4年時間。作為目前九價疫苗唯一供應商，默沙東中國方面告訴城叔：“我們對中國的HPV疫苗供應量仍然呈逐年增長態(tài)勢，并將在2022年繼續(xù)大幅增加”。

更令人期待的是，不遠的將來，或將有更多中國疫苗企業(yè)加入供應體系。

近年來，國家藥監(jiān)局一直通過完善法規(guī)制度、優(yōu)化審評審批程序、制定技術指南、強化溝通服務等方式，鼓勵疫苗創(chuàng)新研發(fā)。

根據(jù)去年12月國家衛(wèi)健委披露的數(shù)據(jù)，自2006年以來，國內(nèi)共有9家企業(yè)申報的18項HPV 疫苗臨床試驗申請獲批，包含2價、3 價、4價、6價、9價、11價和14 價HPV疫苗產(chǎn)品，其中9 價以上疫苗申請8個。

目前，康樂衛(wèi)士、瑞科生物、萬泰生物等多家企業(yè)的九價疫苗，2021年已先后啟動Ⅲ期臨床試驗。

“排隊1至3年不等，超過3年也不是不可能”“我們一個社區(qū)排隊一萬多人”“什么時候來苗我們也不確定，來了每次也只有幾十或百來支”……

巨大的供需矛盾帶來的后果，就是“永遠搶不到的HPV疫苗。

作為首批入選健康中國行動創(chuàng)新模式的15個試點城市之一，2月下旬，城叔就HPV疫苗接種咨詢成都市多個社區(qū)疫苗接種點，幾乎所有接種點都給出類似的回復：統(tǒng)一在網(wǎng)絡平臺預約排隊等待。根據(jù)了解，目前，四價疫苗最難預約，九價疫苗其次，兩者等待時間均在1-3年不等；二價疫苗中，進口疫苗到藥周期不確定，國產(chǎn)二價疫苗相對容易排上，等待周期大約在2周左右。

這并非一時一地的現(xiàn)象。兩年前，坐標上海，當?shù)啬成鐓^(qū)衛(wèi)生服務中心也給出相似的答案：“四價要兩三年，九價要等一年?！苯陙恚珖嗟卣窕恿粞园迳?，都出現(xiàn)不少反映“一苗難求”的聲音。

圖片來源：某地政府互動留言板上的市民建議

灰色產(chǎn)業(yè)鏈隨之而生。

今年2月，江西媒體發(fā)布一則“南昌一名研究生被刑拘”的新聞。其原因，正是“南昌某大學研究生劉某，為幫人在醫(yī)院網(wǎng)站、APP提高預約九價疫苗的成功率，私自編寫‘搶苗’小程序并以此牟利”。

去年9月，廣東汕頭的王菲菲在預約九價疫苗一年多無果、在本地也沒有找到合適渠道預約到四價疫苗后，終于在超過27歲時，通過“黃?！奔觾r1500元，輾轉到廣州接種了四價疫苗。

一些城市已開始探索新的HPV疫苗預約方式。

目前，深圳、杭州兩座城市采用“搖號”方式預約接種；去年12月，安徽合肥也印發(fā)《關于完善HPV疫苗預約接種工作的通知》，當?shù)匦l(wèi)健委表示已制定全市HPV疫苗預約接種流程，接受市民監(jiān)督。

但即使在公開搖號的深圳，預約到九價疫苗也非易事。“幾十萬人搶幾十針”的公開數(shù)據(jù)，讓“一苗難求”的現(xiàn)象更加直觀：深圳2022年第一期九價HPV疫苗搖號結果顯示，當?shù)丶s56.2萬申請者中僅有1.73萬人獲得接種機會，“中簽率”僅3%。

在廣州生活的王知心，就是在深圳踩線搖中九價疫苗的“幸運兒”之一。

根據(jù)深圳的規(guī)定，參與九價疫苗搖號年齡需為16歲－26歲5個月女性，不管是否具有深圳戶籍，均可以申請參加。王知心從去年7月開始參與搖號，到去年12月“中簽”，用了五個月時間。

“我屬于非常幸運的了，只搖了五個月就搖到了，我認識的人搖一年多還沒搖到的不少。”

耗時長達近半年，在王知心的眼中已是莫大的“幸運”：“我中簽的時候已經(jīng)26歲零一個月了，完全是‘踩線中獎’！”

根據(jù)城叔了解，當前許多地方四價比九價疫苗更難預約。這又是為什么？

有社區(qū)疫苗接種點工作人員指出，出現(xiàn)這一現(xiàn)象的原因可能是，“以前沒有HPV疫苗，現(xiàn)在想打、主動來問的大多數(shù)都是超過26歲、不能接種九價的人，所以四價反而更難約?！?/p>

但其實，二價和四價的適用年齡上限，都是45歲。且在許多地方，國產(chǎn)二價疫苗并非那么“難約”——比如在成都，正規(guī)公開的網(wǎng)絡預約平臺預約，排隊半個月左右可能就能成功接種，三針的花費總共只要1000元左右。

不了解其中具體區(qū)別，用直覺選擇“更貴的”“價數(shù)更多的”，是造成這種需求結構性差異的重要原因之一。

城叔隨機采訪了十余位年齡在18至35歲的女性，他們分別來自廣州、成都、西安、河南、甘肅等地。其中表示“明確知道二四九價疫苗區(qū)別”的，僅有已接種或準備接種的5人。再繼續(xù)追問，這5人“明確知道”的，其實更多也只停留在“適用年齡的區(qū)別”。對于不同疫苗對宮頸癌的預防率差異等問題，他們均表示不清楚。

一篇名為《中國大陸女性人乳頭瘤病毒分布及流行情況》的論文，于2019年4月在國外醫(yī)學期刊發(fā)表。文中指出，中國大陸女性高危HPVs總體感染率為19.0%，感染率最高的前5個亞型分別是 16、52、58、53、18。

“不同地區(qū)高危HPV感染率差異很大：中國北方女性感染率最高，總體高危HPV感染率為23.8%；西北地區(qū)女性感染率最低為12.2%?！闭撐闹赋?，總體而言，“中國大陸女性高危HPVs主要感染型別與世界其他國家和地區(qū)基本一致。目前在中國上市的HPV疫苗可以覆蓋主要感染的高危HPV亞型?！?/p>

作為文章通訊作者，尹如鐵向城叔指出，該研究的研究對象并非最理想的“自然人群”，但現(xiàn)有中國上市的HPV疫苗可以覆蓋我國女性感染的主要高危HPV病毒。

“目前發(fā)現(xiàn)的200+種HPV病毒，約40種與生殖道疾病有關。根據(jù)與宮頸癌發(fā)病的關系，將其分為高危和低危兩類病毒?！币玷F表示，“九價疫苗對宮頸癌的預防力度為92%左右，二價和四價對宮頸癌的預防效率是相同的，均在70%左右。四價較二價多預防由HPV6和11感染所致的生殖器疣這類性傳播疾病。”

有報道顯示，針對HPV16、HPV18這兩個高危病毒，國產(chǎn)二價表現(xiàn)甚至可能更加突出——“對兩個高危病毒引起的高度癌前病變保護效力高達100%”。

正因如此，成都市衛(wèi)健委婦幼處處長宋維建議，“不要非等更高價數(shù)的疫苗，無論幾價，越早接種越好——因為一旦接種，對宮頸癌的預防率將大幅提高?！辈贿^他同時也提示，不同價數(shù)的疫苗目前不可混打，打過低價數(shù)疫苗后，不可再接種高價數(shù)疫苗。

問題是，HPV疫苗為何近年越來越“熱”？轉折點出現(xiàn)在2018年前后。那一年，正是九價疫苗獲準在中國上市的時間。

在接受隨機采訪的各地適齡女性中，近三分之一表示，第一次聽說HPV疫苗就是在該時間點?！拔掖蟾攀?018年，從微博熱搜上知道HPV的。當時說的是九價可以在國內(nèi)打了。”來自河南的張曉透露。

而這兩年被提及越來越多的“國際HPV知曉日”，也是國際乳頭瘤病毒學會（IPVS）宣布自2018年起開始設立的：每年的3月4日被定為“國際HPV知曉日”，目的是呼吁大家了解并重視人乳頭狀瘤病毒（HPV）及其引起的相關疾病。此后，相關科普和報道越來越多。

更大的推動力，則來自于政府和國際官方組織。

2017年10月，十九大報告中指出要實施“健康中國戰(zhàn)略”。其中專門提到，要“堅持預防為主，深入開展愛國衛(wèi)生運動，倡導健康文明生活方式，預防控制重大疾病?！?/p>

2019年7月，《國務院關于實施健康中國行動的意見》正式出臺，明確提出我國將針對心腦血管疾病、癌癥、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病，這四類重大慢性病開展防治行動。

幾乎同時，國務院辦公廳印發(fā)《健康中國行動組織實施和考核方案》。其中一項，就聚焦在農(nóng)村適齡婦女宮頸癌和乳腺癌篩查覆蓋率上，具體目標是從2017年52.6%的基準水平，提高到2022年80%以上。

公開資料顯示，全球已有百余個國家，包括盧旺達等部分低收入國家在內(nèi)，都將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃（免費接種）。在疫苗接種覆蓋率高的國家和地區(qū)，HPV感染率和宮頸癌前病變的發(fā)病率下降達到90%。

在此背景下，2020年，世界衛(wèi)生組織啟動《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，宣布全球194個國家將共同尋求在2030年實現(xiàn)90%的女孩，在15歲前完成HPV疫苗接種；70%的婦女在35歲和45歲之前接受高效檢測方法篩查，以及90%確診宮頸疾病的婦女得到治療的計劃目標。

這是全球范圍內(nèi)首次承諾將力爭消除一種癌癥。很快，我國宣布“將全力支持”WHO提出的這一戰(zhàn)略。2021年3月，我國又公布首批15個健康中國行動創(chuàng)新模式試點城市公布。

作為試點城市之一，僅一個月后，內(nèi)蒙古自治區(qū)鄂爾多斯全市HPV疫苗免費接種項目正式啟動，為13～18歲女性免費接種三針HPV疫苗。到去年年底，包括福建廈門、內(nèi)蒙古鄂爾多斯、山東濟南、廣東全省、四川成都、江蘇無錫在內(nèi)，15個試點城市中已有6地宣布啟動免費或補貼接種HPV疫苗。

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今年地方“兩會”期間，包括安徽、湖南、河北等在內(nèi)，更多地方的代表委員建議，在其全省范圍內(nèi)推進適齡女性HPV疫苗免費接種。全國“兩會”中，全國人大代表楊蓉、徐萍等，則進一步建議為全國適齡女性免費接種HPV疫苗。

比如，作為全國最早開始為適齡人群免費接種HPV疫苗的城市，廈門的年齡要求是“13周歲至14周歲半的在校女生”，自愿免費接種國產(chǎn)二價疫苗。

成都則是對“當年13-14歲的在校女學生”進行補貼：學生家長（監(jiān)護人）可以在國產(chǎn)/進口二價和進口四價HPV疫苗中自主選擇，由財政資金給予600元/人的疫苗接種補助，補助后的疫苗費差額和疫苗接種服務費（20元/劑）由受種者家長（監(jiān)護人）承擔。

二價、四價和九價疫苗，分別適用年齡為9-45歲、9-45歲以及16-26歲。相關城市免費接種年齡段，為何多確定為13-14歲？

尹如鐵認為，免費或補貼接種的年齡設定，考慮了多個原因：首先，低齡接種效果更佳，其次，疫苗產(chǎn)能有限，此外，財政補貼壓力等等。“無論是捐贈疫苗還是免費接種疫苗，此前相關部門或企業(yè)一般會對各年齡段適宜接種人口量進行統(tǒng)計，估算出所需疫苗數(shù)及捐贈、補貼成本?！?/p>

而免費接種的年齡下限之所以設定為13歲，則或與平均性生活開始年齡有關。根據(jù)尹如鐵的觀點，在產(chǎn)能本不足的情況下，先為13-14歲尚未開始性生活的女性接種2針國產(chǎn)二價疫苗，可以取得最好的預防宮頸癌的衛(wèi)生經(jīng)濟學效益。

成都市衛(wèi)健委婦幼處處長宋維則解釋，HPV疫苗對于未發(fā)生過性生活人群的防護效果最佳，WHO建議9-14歲女性應作為主要接種對象。按照健康中國行動創(chuàng)新模式試點城市要求，成都要在2025年前實現(xiàn)接種率90%以上的任務目標。

這就需要“將任務分解”：今年為13-14歲的女孩接種，今年12歲的女孩明年又長大一歲，邁入13-14歲這一補貼接種的年齡范圍。只要每一年對當年13-14歲女性的接種率能達到90%，五年后正好能夠實現(xiàn)2021年時“9-14歲適齡女性HPV疫苗接種率90%以上”的目標。

去年12月，成都正式啟動實施全市在校適齡女孩HPV疫苗接種工作。根據(jù)宋維提供的數(shù)據(jù)，截至今年1月26日，成都11萬余名13-14歲在校適齡女孩已經(jīng)完成HPV疫苗首劑接種，接種率達到90.04%。

宋維還談到，成都之所以將接種人群以學籍而非戶籍區(qū)分，補貼方式以自由選擇疫苗、財政進行定額補貼，而非對固定疫苗種類進行免費接種，是出于“包容度”和“自由度”的考量。

當前，越來越多的地方開始有所行動。一個明顯趨勢是，相較于前期主要集中在全國15個健康中國行動創(chuàng)新模式試點城市，更多非試點城市也在躍躍欲試。近日，石家莊和唐山宣布正式啟動14周歲女性免費接種國產(chǎn)二價HPV疫苗項目，海南、廣東等省份的HPV疫苗接種計劃也將在2022年內(nèi)啟動。

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采訪宋維時，其所在部門正在籌備次日與西藏相關部門的經(jīng)驗分享座談會，“他們也想讓我們分享13-14歲的年齡是怎么確定的，補貼方案是怎么出臺的等等信息?！?/p>

3月1日，宋維作為試點城市代表，受邀在北京舉行的2022年全國兩會“健康中國人”系列圓桌座談會上，向更多地方就成都在校適齡女孩HPV疫苗接種工作經(jīng)驗進行了分享。

未來，更多城市“入局”指日可待。（文中王菲菲、王知心、張曉等均為化名）

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