自去年6月首個MET TKI抑制劑賽沃替尼在國內(nèi)上市后，多個針對MET靶點(diǎn)的各類藥物會相繼在今年年底和明年年初進(jìn)入中國的臨床，相信MET會成為下一個內(nèi)卷的靶點(diǎn)。為了更好的了解該靶點(diǎn)后續(xù)的一系列進(jìn)展，本次話題講基于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王潔教授團(tuán)隊在2022年3月10號發(fā)表于Molecular Diagnosis & Therapy雜志上的文獻(xiàn)《MET?Targeted Therapies and Clinical Outcomes: A Systematic Literature Review》[1]跟大家梳理下這個靶向的進(jìn)展情況。

1.MET靶點(diǎn)介紹

間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化 (MET) 原癌基因—受體酪氨酸激酶或肝細(xì)胞生長因子 (HGF) 受體—屬于受體酪氨酸激酶 (RTK) 家族，并與其配體 HGF（HGF/MET 軸）一起參與在轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中，并在正常生理條件下調(diào)節(jié)基本的細(xì)胞過程。研究證實(shí)多種致癌基因改變（包括突變、MET 擴(kuò)增、MET 過表達(dá)、染色體重排和融合）會導(dǎo)致 HGF/MET 軸的失調(diào)導(dǎo)致腫瘤形成。除了其生理和病理作用外，MET 是對靶向治療（表皮生長因子受體 [EGFR] 和血管 EGFR [VEGFR] 抑制劑）產(chǎn)生耐藥性的常見機(jī)制 。基于這一證據(jù)，HGF?/MET 軸已被探索為不同癌癥類型藥物開發(fā)的一個治療靶點(diǎn)。在過去十年中，已經(jīng)開發(fā)出幾種MET抑制劑，包括單克隆抗體、雙特異性抗體 (bsAb)、抗體-藥物偶聯(lián)物 (ADC) 和小分子，并處于臨床評估的各個階段。這些藥物可以作為單一療法使用，也可以與其他藥物聯(lián)合用于各種腫瘤。 2020 年 3 月，日本厚生勞動省批準(zhǔn) 特泊替尼用于治療 MET 外顯子 14 跳躍突變的不可切除、晚期或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 。同年5月，美國FDA批準(zhǔn)卡馬替尼用于治療MET外顯子14跳躍突變的成年NSCLC患者。此外，2021年6月國家藥品監(jiān)督管理局獲批用于治療MET外顯子14跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌。本文獻(xiàn)綜述總結(jié)并概述了不同腫瘤類型中各種 MET 抑制劑（單克隆抗體和小分子抑制劑）的臨床結(jié)果。

2.非小細(xì)胞肺癌

22 項研究報告各種 MET 抑制劑在具有不同 MET異常的NSCLC中的臨床結(jié)果。 4項研究包括 MET 外顯子 14 跳躍突變的患者，其余研究包括 MET 擴(kuò)增或過表達(dá)或 MET 外顯子 14 跳躍突變/MET 擴(kuò)增的患者。 12 項研究報告單藥治療，10 項研究報告聯(lián)合治療。 大多數(shù)研究報告了涉及克唑替尼的單藥治療。

2.1MET14跳突

MET 外顯子 14 跳躍突變被認(rèn)為是 NSCLC 中的獨(dú)立驅(qū)動突變，通常與其他驅(qū)動突變（例如，EGFR、ALK、ROS1）相互排斥，并且與預(yù)后不良相關(guān)。而且也報道MET 外顯子 14 跳躍突變代表了 NSCLC 的一種臨床上獨(dú)特的分子亞型，有助于個體化治療的患者分層。已經(jīng)報道針對 NSCLC 中 MET 外顯子 14 跳躍突變的靶向治療的許多進(jìn)展。該文獻(xiàn)中報道了4種MET TKI（克唑替尼，特泊替尼，卡馬替尼，賽沃替尼）的研究結(jié)果，如下表。

另：除上述數(shù)據(jù)外，還有些沒有列出或未更新數(shù)據(jù)如下表[2][3][4][5],我們看到更多克唑替尼治療療效數(shù)據(jù)，但數(shù)據(jù)穩(wěn)定性差，研究間結(jié)果差異大；卡馬替尼通過增加樣本量進(jìn)一步確認(rèn)在MET14跳突患者中的療效；雙抗類藥物Amivantamab也開始在MET14跳突中的療效，目前患者還在入組中。

2.2 EGFR TKI耐藥后MET擴(kuò)增

由于 MET 和 RTK (EGFR) 信號通路之間的串?dāng)_，MET 激活會對EGFR TKI有效性產(chǎn)生負(fù)面影響，因?yàn)?EGFR 的激活會導(dǎo)致 MET 激活增加，反之亦然。 MET 擴(kuò)增通過旁路激活促進(jìn)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而避免 EGFR TKI 導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。因此，MET擴(kuò)增是EGFR TKI重要的耐藥機(jī)制, 一線/二線EGFR TKI 耐藥后的發(fā)生率5-21%，一線治療后約為15%，后期奧希替尼耐藥后約為19% 。此外，可以想象，EGFR TKI治療后發(fā)生 MET 擴(kuò)增患者和初治患者之間MET激活可能不同。因此，在對EGFR TKI 獲得性耐藥的患者中使用 MET 抑制劑可能需要與初治患者不同的策略。MET TKI與EGFR TKI聯(lián)合可能是解決MET驅(qū)動的EGFR TKI耐藥的方法。如文中提到的這些研究。

2.3原發(fā)性MET擴(kuò)增/過表達(dá)

具有原發(fā)MET擴(kuò)增（高水平，即 MET/CEP7比率 ≥ 5）的腫瘤主要依賴于 MET 信號通路的生長。 這些擴(kuò)增在 < 1-5% 的 NSCLC 中發(fā)現(xiàn)，表明預(yù)后不良。 此外，文獻(xiàn)表明，與低水平的 MET 擴(kuò)增相比，更高水平的 MET 擴(kuò)增更有可能表明對 MET 的致癌依賴性，從而作為NSCLC 亞型。 另一方面，在沒有已知的 MET 依賴驅(qū)動因素的情況下，MET 過度表達(dá)是 MET TKI 獲益的不良預(yù)測指標(biāo)。 然而， MET 過表達(dá)或原發(fā)性MET 擴(kuò)增作為致癌驅(qū)動事件仍存在爭議。 一些試驗(yàn)在 MET 擴(kuò)增中使用了 MET 抑制劑。

在PROFILE 1001研究和GEMOETRY mono-1研究中探索克唑替尼和卡馬替尼單藥對MET擴(kuò)增的療效，發(fā)現(xiàn)高M(jìn)ET擴(kuò)增患者有更高的ORR和PFS。除此之外，其他MET TKI的探索正在路上，如FLOWERS研究等。

2.4新MET抑制劑

除MET TKI，其他類型藥物Sym015,JNJ372,ABBV-399等數(shù)據(jù)不斷披露。

PS:截至本文發(fā)布，艾伯維ADC藥物Teliso-v) 獲得每個FDA突破性藥物資格，療效數(shù)據(jù)如下圖[6]。大家看到在MET TKI還在糾結(jié)何種檢測手段時，ADC藥物已率先確定通過IHC檢測用于指導(dǎo)治療。

其他瘤種內(nèi)容見下期.......參考^Dong Y, Xu J, Sun B, Wang J, Wang Z. MET-Targeted Therapies and Clinical Outcomes: A Systematic Literature Review. Mol Diagn Ther. 2022 Mar;26(2):203-227. doi: 10.1007/s40291-021-00568-w. Epub 2022 Mar 10. PMID: 35266116.^2021 ASCO abstract 9020^Moro-Sibilot D, Cozic N, Pérol M, Mazières J, Otto J, Souquet PJ, Bahleda R, Wislez M, Zalcman G, Guibert SD, Barlési F, Mennecier B, Monnet I, Sabatier R, Bota S, Dubos C, Verriele V, Haddad V, Ferretti G, Cortot A, De Fraipont F, Jimenez M, Hoog-Labouret N, Vassal G. Crizotinib in c-MET- or ROS1-positive NSCLC: results of the AcSé phase II trial. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(12):1985-1991. doi: 10.1093/annonc/mdz407. PMID: 31584608.^Landi L, Chiari R, Tiseo M, D'Incà F, Dazzi C, Chella A, Delmonte A, Bonanno L, Giannarelli D, Cortinovis DL, de Marinis F, Borra G, Morabito A, Gridelli C, Galetta D, Barbieri F, Grossi F, Capelletto E, Minuti G, Mazzoni F, Verusio C, Bria E, Alì G, Bruno R, Proietti A, Fontanini G, Crinò L, Cappuzzo F. Crizotinib in MET-Deregulated or ROS1-Rearranged Pretreated Non-Small Cell Lung Cancer (METROS): A Phase II, Prospective, Multicenter, Two-Arms Trial. Clin Cancer Res. 2019 Dec 15;25(24):7312-7319. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0994. Epub 2019 Aug 15. PMID: 31416808.^2021 WCLC Amivantamab in Non small Cell Lung Cancer (NSCLC) with MET Exon 14 Skipping (METex14) Mutation: Initial Results from CHRYSALIS^2021 WCLC Session: OA15.04