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這個(gè)病例精彩了！

本病例首診時(shí)為一例Luminal B型（HER-2陰性）早期乳腺癌，在接受根治性手術(shù)、輔助放化療及5年輔助內(nèi)分泌的標(biāo)準(zhǔn)治療后，隨即出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移灶分子病理轉(zhuǎn)變?yōu)槿幮缘幕颊摺；颊呓?jīng)歷了一線強(qiáng)化內(nèi)分泌治療（哌柏西利和氟維司群），二線（白蛋白紫杉醇聯(lián)合順鉑）、三線（卡培他濱）化療后，肝轉(zhuǎn)移灶并未明顯退縮，反而不斷進(jìn)展。四線治療接受安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療后，肝轉(zhuǎn)移灶較前顯著縮小，且患者耐受性好，可謂是“柳暗花明又一村”，該聯(lián)合治療模式給患者帶來(lái)了新希望。病史簡(jiǎn)介

患者女，53歲，母親曾患肺癌，月經(jīng)史及婚育史無(wú)殊。

手術(shù)史：患者7年余前（2014年03月14日）因“發(fā)現(xiàn)右乳腫塊”在中國(guó)科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院行“右側(cè)乳腺癌保乳術(shù)（右乳腺腫瘤擴(kuò)大切除+右側(cè)腋下前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)+右腋下淋巴清掃術(shù)）”。

術(shù)后病理：（右乳）乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Ⅱ級(jí)，腫塊大小2×1.5×1.3cm，脈管內(nèi)見(jiàn)瘤栓；送檢標(biāo)示“上、下、內(nèi)、外、基底、皮膚”切緣均未見(jiàn)腫瘤類及。2.（右腋下前哨淋巴結(jié)）淋巴結(jié)1/4枚見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移。3.（右腋下淋巴結(jié)）淋巴結(jié)1/18枚見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移。 免疫組化K片：AR(+)、BRCA1(-)、CK5/6(-)、CD34(-)、D2-40(-)、ER(++，70%)、E-Cadherin(+)、GCDFP-15(-)、Ki-67(+)50%、Mammaglobin(+)、PR(-)、P53(+)、P120(+)、TOPO-Ⅱ(+)、Her2 4B5 BC(-)。

輔助治療：EC-T方案化療，前4次： “表柔比星160mg+環(huán)磷酰胺1.0 d1 每三周重復(fù)”，第5-8次：“多西他賽180mg d1 每三周重復(fù)”；輔助放療，部位：全乳50Gy，局部瘤床加量至60Gy。2014.10-2019.10行他莫昔芬+OFS的內(nèi)分泌治療。

晚期乳腺癌治療過(guò)程

2018年10月患者無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)右足部間歇性疼痛，患者未在意，予理療治療，1年間患者疼痛情況時(shí)有加重，并出現(xiàn)全身多處酸痛。

PET/CT檢查：2019年10月，患者行PET/CT檢查：1.右乳癌保乳術(shù)后改變；全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。2.肝S2段可疑稍低密度灶伴FDG代謝局部增高，轉(zhuǎn)移瘤待排，建議MRI增強(qiáng)檢查。

圖1 患者PET-CT檢查結(jié)果

一般情況：身高：168cm 體重：58kg；ECOG評(píng)分：3分；NRS評(píng)分：4-6分。

一線治療

治療方案：考慮到患者內(nèi)分泌治療后進(jìn)展，且ER表達(dá)強(qiáng)陽(yáng)性，遂采取哌柏西利和氟維司群的聯(lián)合治療。全身多處骨轉(zhuǎn)移，采用雙磷酸鹽治療?？紤]到NRS評(píng)分4-6分，予鹽酸羥考酮鎮(zhèn)痛。

療效評(píng)估：2020-05-31患者上腹部MR平掃+增強(qiáng)復(fù)查：對(duì)比2020-04-02片：1.肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，部分較前增大。2.后腹膜區(qū)散在小淋巴結(jié)考慮，較前相仿，療效評(píng)估為疾病進(jìn)展（PD）；ECOG 評(píng)分2分（可拄拐行走）。

圖2 患者上腹部MR平掃+增強(qiáng)檢查結(jié)果（2020-05-31）

轉(zhuǎn)移灶病理檢查：考慮患者病情較前再次進(jìn)展，遂患者至某省級(jí)中醫(yī)院行肝內(nèi)腫塊穿刺術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果為：“肝臟腫塊穿刺標(biāo)本”惡性腫瘤,結(jié)合臨床及免疫組化結(jié)果符合乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌轉(zhuǎn)移。免疫組化染色結(jié)果②:癌組織: P53 (5%+)、Ki-67 (30%+)、ER(-)、PR(50%1+)、HER-2(1+)、AR (90%2+)、P120 (膜+)、Hep (-)、CK19 (+)、 Villin(-)、PAX-8(部分+)、TTF-1(-)、CDX-2 (-)、GATA-3(+)。

二線治療

治療方案：患者于2020.07.22接受“白蛋白紫杉醇+卡鉑方案”治療，行卡鉑化療2分鐘后，患者出現(xiàn)面色潮紅，胸悶氣急，呼吸不暢，考慮為卡鉑過(guò)敏，緊急予“地塞米松+葡萄糖酸鈣”等對(duì)癥抗過(guò)敏處理，后病情改善。2020.07.23改卡鉑為順鉑，予患者“順鉑”化療。2020.08.11、2020.09.04再次行“白蛋白紫杉醇+順鉑”化療2療程。

不良反應(yīng)：III度白細(xì)胞減低，減量25%化療。

療效評(píng)估：患者于2020-09-24 上腹部MR平掃+增強(qiáng)：對(duì)比2020-05-30片：1.肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，部分較前增大。2.后腹膜區(qū)散在小淋巴結(jié)考慮，較前相仿。2020.10 患者訴出現(xiàn)頭暈頭痛，完善顱腦MR平掃+增強(qiáng)：1、左側(cè)頂葉和右側(cè)小腦轉(zhuǎn)移性腫瘤；2、腦白質(zhì)變性（Fazekas 1級(jí)）。療效評(píng)估為PD。

圖3 患者上腹部MR平掃+增強(qiáng)檢查結(jié)果（2020-09-24）

圖4 患者顱腦MR平掃+增強(qiáng)結(jié)果（2020-10）

三線治療

治療方案：患者于2020.10-2020.11接受局部治療：全腦+局部推量，全腦95% PTV：36Gy/18Fx，局部腫瘤加量 14Gy/7fx。全身治療：卡培他濱 1.5g q12h po d1-d14，2程。

療效評(píng)估：患者2020-12-02 行上腹部MR平掃+增強(qiáng)，對(duì)比2020-09-23片：1.肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，較前增多增大。2.后腹膜散在小淋巴結(jié)考慮，較前相仿。

圖5 患者上腹部MR平掃+增強(qiáng)結(jié)果（2020-12-02）

不良反應(yīng)：中重度貧血（血色素60-80g/L），持續(xù)升血紅蛋白治療。

療效評(píng)估：患者2021-01-15上腹部MR平掃+增強(qiáng)對(duì)比2020-12-02片：1.肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，較前增多、增大。2.后腹膜區(qū)散在小淋巴結(jié)考慮，較前相仿。3.左側(cè)腎上腺占位，考慮轉(zhuǎn)移，療效評(píng)估為PD；ECOG 評(píng)分4分（臥床不起）。

圖6患者上腹部MR平掃+增強(qiáng)結(jié)果（2021-01-15）

四線治療

患者此時(shí)存在中重度貧血，ECOG 評(píng)分上升至4分，且前幾程化療并未取得滿意效果。因此，患者下一步治療需兼顧療效和安全性，方能為患者帶來(lái)全新轉(zhuǎn)機(jī)。考慮到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及藥物特性、可及性，下一步治療模式考慮“免疫聯(lián)合抗血管生成藥物”。

治療方案：患者于2021.01.21起行“信迪利單抗 200mg ivgtt q3w”免疫+“安羅替尼 8mg d1-d14 po q3w”靶向治療，目前已行4療程，過(guò)程順利。

療效評(píng)估：患者2021-03-30對(duì)比2021.01.15片：1.肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，較前縮小。2.后腹膜區(qū)散在小淋巴結(jié)考慮，較前大致相仿。3.左側(cè)腎上腺占位，較前縮小，考慮轉(zhuǎn)移，療效評(píng)估為（PR）；ECOG 評(píng)分2分（可拄拐行走）?；颊咧笠?guī)律隨訪，CT檢查顯示病灶維持緩解狀態(tài)（圖7）。

圖7 患者影像學(xué)檢查（01-15、03-30、12-07）

腫瘤標(biāo)志物：患者的癌胚抗原、CA-125、CA-199等腫瘤標(biāo)志物水平在接受信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療后迅速下降，隨后保持穩(wěn)定。

圖8 患者腫瘤標(biāo)志物水平變化

更值得一提的是，患者四線治療的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）尚未達(dá)到，至末次隨訪，患者病灶仍處于緩解狀態(tài)，PFS已經(jīng)超過(guò)14個(gè)月。

專家點(diǎn)評(píng)本病例首診時(shí)為一例Luminal B型（HER-2陰）早期乳腺癌，在接受根治性手術(shù)、輔助放化療及5年輔助內(nèi)分泌的標(biāo)準(zhǔn)治療后，隨即出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移灶分子病理轉(zhuǎn)變?yōu)槿幮缘幕颊??；颊呓?jīng)歷了一線強(qiáng)化內(nèi)分泌治療（哌柏西利和氟維司群），二線（白蛋白紫杉醇聯(lián)合順鉑）、三線（卡培他濱）化療后，肝轉(zhuǎn)移灶并未明顯退縮，反而不斷進(jìn)展，考慮到患者體力狀況不佳，且存在中重度貧血，下一步需選擇一種療效與安全性并重的治療方案。血管生成在腫瘤生長(zhǎng)及侵襲過(guò)程中扮演了重要角色。已有研究表明，抗血管生成藥物貝伐珠單抗單用或聯(lián)用化療藥物，對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌有一定療效[1]；其它小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如索拉非尼、舒尼替尼等，也在乳腺癌領(lǐng)域進(jìn)行了探索。然而，索拉非尼單獨(dú)使用并不能改善乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），而舒尼替尼的不良反應(yīng)限制了其在乳腺癌中的應(yīng)用[2-6]。一項(xiàng)探討安羅替尼對(duì)接受過(guò)化療及內(nèi)分泌治療的激素受體（HR）陽(yáng)性/HER2陰性或發(fā)生轉(zhuǎn)移的三陰性乳腺癌患者的有效性及安全性研究顯示：三陰性乳腺癌患者隊(duì)列客觀緩解率（ORR）為10.0%（95% CI 0.25-44.50），疾病控制率（DCR）為70.0%（95% CI 34.75-93.33）[7]。因此，安羅替尼對(duì)既往經(jīng)過(guò)治療的轉(zhuǎn)移性HER2陰性乳腺癌患者表現(xiàn)出客觀療效，毒性可耐受。同時(shí)，三陰性乳腺癌相比其他亞型乳腺癌周圍浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞比較豐富，為免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的應(yīng)用提供了免疫微環(huán)境基礎(chǔ)；且腫瘤突變負(fù)荷相對(duì)比較大，為機(jī)體免疫細(xì)胞的識(shí)別提供抗原基礎(chǔ)；三陰性乳腺癌PD-L1表達(dá)比較高，為ICIs的應(yīng)用提供了很好的靶點(diǎn)基礎(chǔ)。而這兩種藥物的聯(lián)合模式在三陰性乳腺癌動(dòng)物模型基礎(chǔ)研究以及臨床研究中均展示出了抗血管生成藥物能夠增強(qiáng)PD-1抑制劑抑制腫瘤的作用并提高其敏感性[8]，在連續(xù)給藥組的患者中，ORR為43.3%，DCR為63.3% ，中位PFS達(dá)到3.7個(gè)月。因此，抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療已經(jīng)在三陰性乳腺癌治療展現(xiàn)了應(yīng)用前景，該治療模式也在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、結(jié)直腸癌、肝癌、宮頸癌等瘤種的治療當(dāng)中展現(xiàn)出了臨床獲益和應(yīng)用價(jià)值?？紤]到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及患者充分知情后，該患者應(yīng)用了安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗的治療方案，治療后肝轉(zhuǎn)移灶、左側(cè)腎上腺占位均較前顯著縮小，療效評(píng)估達(dá)PR，且體力狀態(tài)顯著改善，一舉扭轉(zhuǎn)了多次化療無(wú)效的治療“頹勢(shì)”，為患者重新迎來(lái)了生命的曙光，目前PFS已經(jīng)超過(guò)14個(gè)月，仍在隨訪中。目前一項(xiàng)安羅替尼加信迪利單抗聯(lián)合節(jié)拍化療治療三陰性乳腺癌患者的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中，有望解決更多臨床問(wèn)題，為更多中國(guó)三陰性乳腺癌患者帶來(lái)獲益。小結(jié)：本病例的乳腺原發(fā)灶與肝轉(zhuǎn)移灶存在腫瘤異質(zhì)性，在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的過(guò)程發(fā)生了ER、PR表達(dá)丟失，在這種臨床背景下，對(duì)晚期疾病中進(jìn)展的腫瘤部位應(yīng)盡可能進(jìn)行生物學(xué)重新評(píng)估，對(duì)指導(dǎo)后續(xù)治療方案的選擇至關(guān)重要。乳腺癌一、二線治療應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格依據(jù)指南，使患者獲得最大生存獲益；后線治療需結(jié)合臨床實(shí)踐，謹(jǐn)慎用藥，或進(jìn)一步參與臨床試驗(yàn)。免疫治療+抗血管靶向治療的治療模式，可能于泛瘤種中令患者獲得生存獲益。點(diǎn)評(píng)專家簡(jiǎn)介

饒創(chuàng)宙 教授中國(guó)科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院，主任醫(yī)師，腫瘤放化療中心副主任（主持工作）中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO ）免疫治療專家委員會(huì)委員中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO） 血管靶向?qū)I(yè)委員會(huì)委員浙江省抗癌協(xié)會(huì)青年理事會(huì)副秘書(shū)長(zhǎng)浙江省抗癌協(xié)會(huì)整合腫瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員浙江省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤靶向及細(xì)胞治療專委會(huì)副主任委員中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)腫瘤轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)疑難腫瘤專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)腫瘤免疫治療專業(yè)委員會(huì)委員中國(guó)老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)療分會(huì)常務(wù)委員國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）會(huì)員美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）會(huì)員病例提供專家簡(jiǎn)介

陳挺 教授中國(guó)科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院，放化療科，主治醫(yī)師浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)碩士，主攻肺癌，食管癌等放療，化療，免疫等綜合治療；擅長(zhǎng)頭頸部腫瘤，乳腺癌，盆底腫瘤等各類腫瘤的放、化療。參考文獻(xiàn)：[1]Miller K, Wang M, Gralow J, Dickler M, Cobleigh M, Perez EA, et al. Paclitaxel plus bevacizumab vs. paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2007; 357: 2666-76.[2]Bianchi G, Loibl S, Zamagni C, Salvagni S, Raab G, Siena S, et al. Phase II multicenter, uncontrolled trial of sorafenib in patients with metastatic breast cancer. Anticancer Drugs. 2009; 20: 616-24.[3]Moreno-Aspitia A, Morton RF, Hillman DW, Lingle WL, Rowland KM, Jr., Wiesenfeld M, et al. Phase II trial of sorafenib in patients with metastatic breast cancer previously exposed to anthracyclines or taxanes: North Central Cancer Treatment Group and Mayo Clinic Trial N0336. J Clin Oncol. 2009; 27: 11-5.[4]Burstein HJ, Elias AD, Rugo HS, Cobleigh MA, Wolff AC, Eisenberg PD, et al. Phase II study of sunitinib malate, an oral multitargeted tyrosine kinase inhibitor, in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol. 2008; 26: 1810-6.[5]Hu X, Zhang J, Xu B, Jiang Z, Ragaz J, Tong Z, et al. Multicenter phase II study of apatinib, a novel VEGFR inhibitor in heavily pretreated patients with metastatic triple-negative breast cancer. Int J Cancer. 2014; 135: 1961-9.[6]Hu X, Cao J, Hu W, Wu C, Pan Y, Cai L, et al. Multicenter phase II study of apatinib in non-triple-negative metastatic breast cancer. BMC Cancer. 2014; 14: 820.[7]Hu, N., Si, Y., Yue, J., Sun, T., Wang, X., Jia, Z., Gao, S., Li, Q., Shao, Y., Wang, J., Luo, Y., Ma, F., Xu, B., & Yuan, P. (2021). Anlotinib has good efficacy and low toxicity: a phase II study of anlotinib in pre-treated HER-2 negative metastatic breast cancer. Cancer biology & medicine, 18(3), 849–859. Advance online publication. https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0463[8]Efficacy and safety of camrelizumab combined with apatinib in advanced triple-negative breast cancer: an open-label phase II trial.Liu J, Liu Q, Li Y, Li Q, Su F, Yao H, Su S, Wang Q, Jin L, Wang Y, Lau WY, Jiang Z, Song E.J Immunother Cancer. 2020 May 24;8(1):e000696.

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