來源：中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志

作者：林華1，夏維波2

1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院骨科骨病中心

2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科

雙膦酸鹽類藥物是抗骨質(zhì)疏松治療的一線用藥。但藥物研究結(jié)果與臨床實(shí)際療效存在明顯差距，此差距源于醫(yī)生和患者對(duì)雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥的長期性認(rèn)識(shí)不足，對(duì)雙膦酸鹽的不良反應(yīng)如非典型性骨折和下頜骨壞死的過度擔(dān)心，用藥依從性差；對(duì)藥物假期的理解和選擇還存在誤區(qū)。強(qiáng)調(diào)重視雙膦酸鹽治療的依從性管理和藥物假期選擇，會(huì)為抗骨質(zhì)疏松治療取得滿意療效提供幫助。

關(guān)鍵詞：骨質(zhì)疏松癥；骨折風(fēng)險(xiǎn)；雙膦酸鹽；依從性；藥物假期

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是以骨量丟失，骨微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞，骨質(zhì)量下降和骨折風(fēng)險(xiǎn)上升為主要特征的全身性骨骼疾病，骨折是OP最嚴(yán)重的后果。防治OP目的是降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防骨折[1-3]。雙膦酸鹽類藥物（ bisphosphonates，BPs）是目前在OP及其骨折防治中臨床應(yīng)用最廣泛、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最充分，受益患者人數(shù)最多的一類藥物。國內(nèi)外OP防治指南中，BPs均被列為OP及其骨折防治的一線用藥[1-5]。規(guī)范的BPs治療不僅能有效增加骨量，而且可顯著降低骨折發(fā)生率。BPs臨床療效的獲得與其治療的依從性（adherence）和長期使用中的藥物假期（drug holiday）密切相關(guān)。本文闡述在BPs治療中提高依從性和正確選擇藥物假期的重要臨床意義。

20世紀(jì)60年代末，科學(xué)家以P-C-P基團(tuán)取代焦磷酸鹽結(jié)構(gòu)中的P-O-P基團(tuán)而合成了BPs。在BPs的P-C-P結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)重要的短側(cè)鏈（R1和R2），R1側(cè)鏈決定BP與羥基磷灰石的結(jié)合力，R2側(cè)鏈決定BPs的生物活性，側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的不同變化決定了BPs的不同效力。BPs的作用機(jī)制是通過與骨骼中羥基磷灰石結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞功能，減少骨吸收。近40年來，BPs的結(jié)構(gòu)不斷被改建和優(yōu)化。當(dāng)側(cè)鏈不含氮原子時(shí)，BPs對(duì)破骨細(xì)胞的抑制作用是通過影響細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷類似物代謝，從而抑制破骨功能，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡[6]；當(dāng)側(cè)鏈含有氮原子時(shí)，BPs對(duì)破骨細(xì)胞的抑制作用則是通過阻斷細(xì)胞內(nèi)的法尼基焦磷酸合成酶，從而誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，抑制骨吸收[7]。多項(xiàng)大型隨機(jī)雙盲臨床研究證實(shí)BPs治療，可使腰椎、全髖和股骨頸的骨密度顯著增加，并明顯降低椎體骨折、髖部骨折和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)[1-5]。

BPs治療常見藥物不良反應(yīng)有口服BPs后的胃腸道反應(yīng)和靜脈注射BPs后的流感樣癥狀等藥物急性期反應(yīng)。胃腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為上腹部不適、腹痛、反酸、燒心、便稀或大便次數(shù)增多；靜脈BPs的藥物急性期反應(yīng)主要包括發(fā)熱、肌肉疼痛、乏力等類似流感樣癥狀，這些不適通常為自限性，用藥24～48h后出現(xiàn)，72h后逐漸消失，多數(shù)無需特殊處理。長期BPs治療的主要不良反應(yīng)有非典型性股骨骨折（atypical femur fractures，AFF）和頜骨壞死（osteonecrosis of jaw，ONJ），尤其是頻繁、大劑量、長療程靜脈BPs使用的患者[8]。

藥物治療的依從性是指患者在接受藥物治療時(shí)的行為與藥物使用的要求（用藥劑量和頻率）是否保持一致，主要包括兩個(gè)方面，順應(yīng)性和持續(xù)性。藥物治療的順應(yīng)性是指用藥是否按時(shí)足量，通常用規(guī)定時(shí)間內(nèi)患者用藥數(shù)量與醫(yī)生處方量的百分比（medication possession ratio，MPR）來量化；持續(xù)性是指用藥時(shí)間是否滿足療程，通常以始用藥到停止用藥的時(shí)間計(jì)算。

抗OP治療藥物依從性高低與臨床療效密切相關(guān)。藥物治療依從性好的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，骨密度有效提高，骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，后期醫(yī)療負(fù)擔(dān)明顯減輕。Reyes等[9]臨床回顧性研究提示，BPs治療1年的骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)下降不足35%，遠(yuǎn)不如BPs上市研究中每年骨折風(fēng)險(xiǎn)降低大于50%以上的療效，相關(guān)因素分析發(fā)現(xiàn)依從性差是其重要原因。另有研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松性骨折患者口服BPs治療，1年后的依從性僅為20%～30%[8，10]；而接受唑來膦酸靜脈治療的骨質(zhì)疏松患者，1年后的依從性也不足70%[11]。一般認(rèn)為，骨質(zhì)疏松藥物治療若想達(dá)到滿意的抗骨折療效，骨質(zhì)疏松藥物治療的順應(yīng)性至少應(yīng)在80%以上（MPR≥80%）[12]。針對(duì)24652例患者進(jìn)行為期15年的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，以抗骨吸收藥物治療MPR≥80%為界，治療1年時(shí)有36.2%的患者達(dá)標(biāo)，治療3年時(shí)僅19.8%的患者達(dá)標(biāo)[13]。Fardellone等[14]對(duì)23個(gè)國家實(shí)際使用BPs的觀察性研究表明，在治療第1年內(nèi)，MPR從28%到74%不等。隨著治療時(shí)間延長，MPR 逐漸降低，骨折發(fā)生率相應(yīng)增加。Rabenda等[15]研究發(fā)現(xiàn)，BPs治療的順應(yīng)性每降低1%，髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)上升4%；若治療依從性佳（MPR≥80%），隨訪3年，患者髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（OR為0.58，95%CI0.31～1.06）；隨訪8至15年，髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步顯著降低（OR為0.39，95%CI 0.18～0.87）[16]。與規(guī)范用藥患者比較，用藥持續(xù)性不佳的患者骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)上升40%[17]。

BPs治療依從性不佳的原因較多，Donato等[18]對(duì)7257例門診患者的隨訪調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，50.4%的患者在2年內(nèi)停止治療，23%的患者用藥2～5年，27%患者在5年后停止治療。超過一半的患者在BPs達(dá)到臨床療效之前，就已經(jīng)停止了藥物治療。究其原因，多數(shù)源自醫(yī)生的建議，包括因醫(yī)生的原因而停藥（40%）、缺乏用藥意愿（20%）、骨密度無改善（14%）、用藥方式不舒適（11%）、不良反應(yīng)（6%）、對(duì)藥物不良反應(yīng)的擔(dān)憂（1.6%）、大量的伴隨藥物（0.8%）和其他（6.6%）。綜合分析發(fā)現(xiàn)，BPs治療依從性差的原因來自于醫(yī)生、患者和藥物三個(gè)方面，其中最為關(guān)鍵的是醫(yī)生正確認(rèn)識(shí)和使用BPs的行為、治療藥物的臨床療效和不良反應(yīng)等。

在OP患者BPs治療依從性管理中，治療起始的第一年最為關(guān)鍵。由于抗OP治療療效與短時(shí)間癥狀緩解無直接相關(guān)性，所以需告知患者，骨質(zhì)疏松治療是一個(gè)長期的過程，療效通常與臨床癥狀改善不完全同步，不能以疼痛是否緩解等癥狀變化作為療效標(biāo)準(zhǔn)加以評(píng)判，更不能因?yàn)檠惩吹劝Y狀緩解而終止BPs治療[19]。

針對(duì)BPs治療OP依從性不佳的現(xiàn)狀，建議從以下幾個(gè)方面入手，強(qiáng)化依從性管理[1,18-20]：首先，要提高臨床醫(yī)生，尤其是門診和基層處方醫(yī)生對(duì)BPs治療OP的全面認(rèn)識(shí)，明確治療目的是降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防骨折；其次，加強(qiáng)醫(yī)患溝通和OP防治科普教育，強(qiáng)調(diào)長期治療的重要性和必要性；第三，合理安排隨訪時(shí)間和監(jiān)測項(xiàng)目，定期提示患者持續(xù)治療的重要性以及治療過程中的注意事項(xiàng)。通常治療伊始，隨訪時(shí)間控制在1～3個(gè)月，每3個(gè)月監(jiān)測一次骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)，每1～2年監(jiān)測一次骨密度。

OP治療是一個(gè)長期而漫長的過程，持續(xù)的藥物干預(yù)對(duì)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。長期的BPs治療，對(duì)提高骨密度，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)療效確切。近年來，隨著有關(guān)長期使用BPs的罕見風(fēng)險(xiǎn)（ONJ和AFF）的發(fā)現(xiàn)和渲染，使BPs治療OP的依從性受到了進(jìn)一步挑戰(zhàn)。

BPs具有在骨骼中長期停留且持續(xù)產(chǎn)生抑制骨吸收作用的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，中低骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者在使用BPs 3～5年后停藥，即使骨密度有所下降，但BPs的抗骨吸收作用仍可維持，與繼續(xù)用藥的患者比較，除臨床椎體骨折外，骨折風(fēng)險(xiǎn)并未明顯升高[21-22]。阿侖膦酸鹽連續(xù)治療患者與治療5年后停藥的患者比較，僅在臨床椎體骨折方面有額外的療效，在影像椎體骨折和非椎體骨折方面沒有顯著差異。同樣，5mg唑來膦酸鹽連續(xù)治療患者與治療3年后停藥患者比較，影像椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低，臨床椎體骨折或任何類型的非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)無明顯不同。而長期使用BPs可能造成對(duì)骨重建的過度抑制，特別是長期大劑量靜脈使用可能有發(fā)生AFFs和ONJ等罕見不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[22-23]?；贐Ps治療3～5年后，繼續(xù)使用未發(fā)現(xiàn)額外的收益；延長BPs的使用又可能會(huì)增加不良事件的發(fā)生率這兩種不同的現(xiàn)象，BPs治療OP藥物假期的概念被提出，即OP患者口服BPs治療5年后或靜脈BPs治療3年后，可考慮停藥一段時(shí)間[24]。BPs藥物假期近年來被國內(nèi)外OP診療指南廣泛采納[1-5]。

近年來，學(xué)術(shù)界對(duì)BPs治療OP是否可以暫停、連續(xù)應(yīng)用與中斷治療的實(shí)際效果如何產(chǎn)生了爭論[8]。在已有的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究中，Black等[22]比較了唑來膦酸治療不同療程的臨床療效，靜脈注射6年唑來膦酸的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女股骨頸骨密度保持不變，但3年后隨機(jī)使用安慰劑的婦女股骨頸骨密度下降1.04%（P=0.0009）；與接受治療6年的女性相比，停用唑來膦酸治療3年后，影像學(xué)診斷新的椎體骨折發(fā)生率增加了約兩倍。在FLEX研究中，之前接受過阿侖膦酸鹽治療4～5年的絕經(jīng)后OP患者隨機(jī)分成2組，一組繼續(xù)5年以上的阿侖膦酸鹽治療，一組接受安慰劑治療。與安慰劑組相比，治療組髖部骨密度保持，椎體骨密度進(jìn)一步增加；比較5年后骨折風(fēng)險(xiǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，雖然髖部骨折和非椎體骨折方面無明顯差異，但臨床椎體骨折在停止使用阿侖膦酸鹽治療的患者中更為常見[21]。Bauer等[25]在另一項(xiàng)對(duì)FLEX數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)，阿侖膦酸鈉停止治療后，影響骨折的主要因素為骨密度降低和既往的骨折史，年齡越大，停藥時(shí)髖部骨密度T評(píng)分越低，骨折風(fēng)險(xiǎn)越高。

由于長期使用BPs有可能出現(xiàn)AFFs和ONJ等嚴(yán)重的骨骼不良事件，引發(fā)了人們對(duì)BPs治療OP的收益和潛在風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)注。Black等[26]針對(duì)阿侖膦酸鈉和唑來膦酸鹽的三個(gè)國際多中心隨機(jī)雙盲研究（FIT研究、FLEX研究和HORIZON-PFT研究）的人群綜合分析發(fā)現(xiàn)，AFFs可能是長期使用BPs治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)，但十分罕見，在14195例接受BPs治療的患者中，AFFs的總發(fā)生率為每1萬患者中2.3例/年，即使在治療長達(dá)10年的婦女中雙膦酸鹽（阿侖膦酸鈉/唑來膦酸鈉）臨床應(yīng)用并沒有顯著增加AFFs的患病風(fēng)險(xiǎn)。ONJ是另一種長期BPs治療出現(xiàn)的非常罕見的臨床事件，其發(fā)生率隨BPs治療時(shí)間延長而增加。美國骨與礦鹽研究學(xué)會(huì)（American Society for Bone and Mineral Research，ASBMR） 2015年的統(tǒng)計(jì)分析表明，OP口服BPs治療的患者ONJ發(fā)生率為每10萬患者中1.04～69例/年，靜脈BPs治療ONJ的發(fā)生率在每10萬患者中為0～90例/年[27]。

總體而言，BPs治療OP的收益/風(fēng)險(xiǎn)比是非常高的，隨著對(duì)AFFs和ONJ研究的全面深入，在最大限度降低其風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，最大化BPs收益變得越來越有可能[28]。Brown等[29]研究提示BPs用于骨質(zhì)疏松高危骨折患者，其抗骨折作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于藥物可能的潛在危害，骨折風(fēng)險(xiǎn)與BPs長期應(yīng)用可能相關(guān)不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)見圖1。

圖1 嚴(yán)重骨質(zhì)疏松性骨折和其他罕見事件的風(fēng)險(xiǎn)［29］

2016年ASBMR報(bào)告指出，BPs是治療OP最常用的藥物之一，但其臨床最佳療程目前仍未知[30]。應(yīng)從風(fēng)險(xiǎn)與收益的綜合角度決定BPs的療程，在口服治療5年或靜脈注射3年后，患者應(yīng)重新評(píng)估。有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松性骨折的患者，尤其是在治療過程中發(fā)生新骨折的人及其他高危人群，應(yīng)繼續(xù)BPs口服治療10年或靜脈注射6年，并定期進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估。隨著BPs治療時(shí)間的延長，AFFs和ONJ的發(fā)生率可能增加，但這種情況在高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者中并不常見，BPs治療降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過可能發(fā)生AFFs和ONJ罕見不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。只有對(duì)于那些在接受3～5年BPs治療，經(jīng)評(píng)估骨密度改善和低骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者，建議考慮2～3年的藥物假期并定期重新評(píng)估。

同高血壓和糖尿病等慢性病一樣，OP也需要長期治療。2019年美國國立衛(wèi)生研究院健康途徑研討會(huì)（National Institutes of Health Pathways to Prevention Workshop）報(bào)告指出：目前長期藥物治療OP的最佳方案尚未確定，藥物假期能否減少或避免AFFs和ONJ發(fā)生的針對(duì)性研究有待進(jìn)行[8]。BPs治療停止后能否維持其原有的預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的作用也有待進(jìn)一步闡明[31]。由于缺乏強(qiáng)有力的研究證據(jù)評(píng)估關(guān)于藥物假期的可能益處和潛在風(fēng)險(xiǎn)，所以對(duì)BPs長期治療OP時(shí)，藥物假期的對(duì)象選擇、假期時(shí)長和假期管理等方面提出了進(jìn)一步的研究期待[31-32]。2019年美國國立衛(wèi)生研究院健康途徑研討會(huì)的另一份報(bào)告提出了當(dāng)前關(guān)于抗OP治療仍存在以下的關(guān)鍵臨床問題：首先，長期治療是否可以提高預(yù)防骨折的療效；其次，長期治療的藥物不良反應(yīng)如何；第三，藥物假期是否可以避免藥物的不良事件發(fā)生且不增加骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)[33]。最新的關(guān)于BPs治療OP藥物假期的薈萃分析表明，BPs治療3～5年后，患者的骨密度改善，骨折風(fēng)險(xiǎn)性降低，可以考慮接受藥物假期[34]，但如果治療期間或在藥物假期中，患者發(fā)生新的骨折，或骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，或骨密度較低（股骨頸T積分≤-2.5），則不能中斷BPs治療，已進(jìn)入BPs藥物假期的患者要恢復(fù)BPs治療或?qū)で笃渌娲幬镏委焄34-35]。

2019年國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)流行病與生活質(zhì)量工作委員會(huì)（IOF Epidemiology /Quality of Life Working Group）的薈萃分析指出：長期使用抗破骨細(xì)胞類藥物治療OP，應(yīng)個(gè)性化權(quán)衡治療藥物的利弊。不同治療藥物的不同藥代動(dòng)力學(xué)特性，要求相對(duì)應(yīng)的藥物應(yīng)用管理策略。根據(jù)前瞻性和回顧性的綜合分析報(bào)告，BPs治療OP，貿(mào)然選擇藥物假期的危害未被重視，停止BPs治療的患者，新發(fā)臨床骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加了20%～40%，新發(fā)椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加幾乎一倍。而長期使用抗骨吸收藥物治療的骨骼不良事件罕見，對(duì)于那些高齡，BPs治療期間發(fā)生過新的脆性骨折，或有明確骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的因素存在，或骨密度較低（股骨頸T積分≤-2.5）的患者，如無其他治療替代，則不宜中斷BPs治療，現(xiàn)有證據(jù)不支持抗骨質(zhì)疏松治療所有長期應(yīng)用BPs的患者必須給予藥物假期的觀點(diǎn)[36]。

綜上所述，OP治療目的是降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，BPs治療OP降低骨折風(fēng)險(xiǎn)療效確切，是抗骨質(zhì)疏松治療的一線用藥。藥物治療的臨床療效與其藥物使用依從性密切相關(guān)，當(dāng)前BPs在OP治療中，臨床實(shí)際療效不滿意可能源自于醫(yī)生、患者和藥物三個(gè)方面，特別是許多醫(yī)生和患者對(duì)BPs治療OP長期應(yīng)用的重要性認(rèn)識(shí)不足，用藥依從性差；對(duì)藥物假期的理解和選擇存在誤區(qū)，尤其是過度擔(dān)心BPs治療后可能的罕見骨骼不良反應(yīng)。常規(guī)劑量的BPs長期治療OP安全且療效確切，AFFs和ONJ的骨骼不良事件罕見，值得關(guān)注，但不應(yīng)過度擔(dān)心。藥物假期的選擇應(yīng)個(gè)性化的權(quán)衡利弊，而非所有患者一概采用。強(qiáng)調(diào)重視BPs治療OP的依從性管理和藥物假期選擇，是取得抗OP治療滿意療效的前提。

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