以下文章來源于禮來亞洲資本 ，作者金淘沙揀。

青霉素被認為20世紀最偉大的發(fā)明之一，但它從一個科學現(xiàn)象到變成真正的治病救人的藥并不簡單。四名科學家輪番上陣，從弗萊明，到弗洛里、錢恩、希特利，都為青霉素的誕生做出巨大的貢獻，然而諾貝爾獎最多只能獎勵3個人，最后最年輕、也是實驗室的“和事佬”希特利被排除在獲獎名單中。實際上，如果沒有希特利在人際關系緊張的實驗室環(huán)境里“來往穿梭”，處理各種復雜關系，青霉素的誕生可能沒那么順利。

青霉素的誕生歷程，也生動地演繹了這四名科學家之間的愛恨情仇?！八麄円矔苡?、虛榮心和恐懼所支配。當后人們仰望著他們立起的豐碑時，很少有人會知道他們曾經(jīng)的焦慮和掙扎”。

圖片來自kidsdiscover.com

撰文 | 金淘沙煉

01 前言

數(shù)年前在《紐約客》上刊登了一幅漫畫。畫中兩個史前人在討論：“有些事兒不大對勁兒——我們的空氣是干凈的，我們喝的水是無污染的礦泉水，我們每天都鍛煉，我們吃的食物都是有機的和野生的。但是我們沒人能活過30歲?！?/p>

Cartoon by Alex Gregory for "The New Yorker"

這幅漫畫讓人發(fā)笑也令人思考。是呀，我們該如何解釋原始人提出的疑問呢？是什么樣的變化使現(xiàn)代人的壽命遠超過去呢？我腦海里首先跳出來的一個詞是"抗生素"。

我們經(jīng)常讀到網(wǎng)絡流行的穿越小說：生活在現(xiàn)代社會的男主角或女主角因為一起事故穿越到古代。憑借著現(xiàn)代人的意識、知識和技能，他（她）占盡優(yōu)勢，呼風喚雨，闖出一片天地。但是如果真有穿越的可能，大部分回古代的人可能結局并不美好。除非他（她）帶一些青霉素回去，輕微的外傷引起的感染或一場瘟疫就可能讓主角一命嗚呼。而且這種結局的幾率還不低：唐代人的平均壽命為27歲；宋代人稍微好一些，但也只有30歲。

遠的不說，100年前的第一次世界大戰(zhàn)中，死于傷口感染的士兵數(shù)遠遠高于在戰(zhàn)場上陣亡的人數(shù)。感染致死的主要原因有破傷風、菌血癥、敗血癥、鏈球菌和產(chǎn)氣莢膜梭菌引起的壞疽。在1931年前，人類對第一殺手細菌感染束手無策：肺結核、肺炎、瘟疫、霍亂、腦膜炎……我們?nèi)祟惷刻斓娜粘Ｉ疃际且粓雒半U。一旦得了由于擦傷或咬傷而引起的皮膚感染，平均9個人中有1個會失去生命；感染上肺炎后，10人中有3人會喪命；生孩子的過程對所有母親來說都是一個鬼門關，僅感染引起的死亡率就高達二百分之一。

但時隔20年，到了第二次世界大戰(zhàn)，這種狀況就大為改觀。這20年發(fā)生了什么？答案是抗生素的發(fā)現(xiàn)。先是德國拜耳公司的科學家多馬克（Gerhard Domagk）為首的團隊研發(fā)的磺胺藥，接著是英國研發(fā)出的青霉素（penicillin, 又譯成盤尼西林）。二戰(zhàn)結束后，世界進入了一個抗生素的黃金時代：鏈霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、氯霉素等相繼上市。

磺胺藥是人類第一個用化學合成的方法生產(chǎn)的抗生素。（按著最開始對抗生素的嚴格定義來說，磺胺藥還不算抗生素。必須是微生物產(chǎn)生的可以殺死細菌的物質(zhì)才能算抗生素。但現(xiàn)在普遍接受的是更廣義的定義：不管其來源，任何能殺菌或抑菌的化合物都算抗生素。）它使人類第一次對鏈球菌引起的感染有了有效的治療方式?；前匪幰部梢灾委熂顾栊阅X膜炎，淋病和部分肺炎。

青霉素在歷史上有著極其特殊的地位。同磺胺藥相比，青霉素有更廣譜的殺菌性和更小的副作用。它是第一個嚴格意義上的抗生素。開發(fā)它的歷史也跌宕起伏。它的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化與第二次世界大戰(zhàn)的歷史交織在一起。在英國一個實驗室的偶然“事故”導致了它的發(fā)現(xiàn)，但論文發(fā)表后卻將近10年無人問津。在二戰(zhàn)前夕這篇論文被重新挖掘出來，由英國的另一個團隊繼續(xù)開發(fā)，將它推向世界舞臺。但青霉素的最終大規(guī)模生產(chǎn)需要美國的國家機器參與，通過政府、農(nóng)業(yè)部和制藥工業(yè)的緊密合作來完成。青霉素成為盟國除了原子彈之外的第二個秘密武器，也締造了美國現(xiàn)代醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。

青霉素的歷史跨越超過20年，主要發(fā)生在歐美兩個大洲，可以簡單地分為三個階段：發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。

02 發(fā)現(xiàn)

關鍵詞1 弗萊明

一提起青霉素，大家就會想起亞歷山大·弗萊明。在發(fā)現(xiàn)青霉素時, 來自蘇格蘭的弗萊明任職于人才濟濟的英國圣瑪麗醫(yī)院的疫苗研究實驗室。該實驗室是在1902年由41歲的傳奇人物萊特爵士（Sir Almroth Wright）建立的。萊特曾因為發(fā)明了傷寒疫苗而使英國部隊在印度和第一次世界大戰(zhàn)中減少了數(shù)萬人的傷亡。

1906年，25歲的弗萊明開始在疫苗實驗室任職。他又瘦又矮，性格內(nèi)向，說話聲音小。據(jù)他的朋友描述, 和弗萊明交談并不是一件愉快的事：“和他談話就好像和一個人在打網(wǎng)球。當你把球打過去后，他把球用手抓住，再揣進兜兒里。”

弗萊明雖然不擅長人際交往，但他喜歡和細菌、真菌相處。作為外科醫(yī)生出身，他訓練有素，有敏銳的觀察力, 和超強的動手能力。他在培養(yǎng)皿中的培養(yǎng)基上接種細菌時，經(jīng)常將幾種不同菌株劃到一個培養(yǎng)皿中。等菌群長出來時，培養(yǎng)皿中竟是一幅彩色的芭蕾舞演員的畫。這表現(xiàn)了他性格里戲謔的一面，也體現(xiàn)了他的對不同菌種驚人的了解和細致的手法。要知道，他在接種細菌時并不能看到其顏色，就好像在黑暗中作畫一樣。

關鍵詞2“意外”

弗萊明的科學生涯中的兩次最大的發(fā)現(xiàn)都來自“意外”。1922年，他一不留神讓自己的鼻涕掉落到手中的培養(yǎng)皿中，結果后來發(fā)現(xiàn)鼻涕周圍不長菌——這讓他進一步發(fā)現(xiàn)了溶菌酶。第二次“意外”導致了青霉素的發(fā)現(xiàn)。1928年，根據(jù)弗萊明后來的回憶，當他8月份離開實驗室去休假時，他把幾十個長有葡萄球菌的培養(yǎng)皿遺忘在實驗臺上。

當他9月3日回來時，他發(fā)現(xiàn)其中一個培養(yǎng)皿已被真菌污染。由于“不小心”，實驗室的一扇窗戶一直開著，某些真菌從室外飄進來，污染了那個培養(yǎng)皿。他看到了比六年前更驚奇的現(xiàn)象：真菌菌落周圍所有葡萄球菌都消失了，形成一個空環(huán)。弗萊明準確地猜測，是那種真菌分泌了某種物質(zhì)，殺死了葡萄球菌。那種真菌是青霉菌，弗萊明把那種神秘物質(zhì)稱為青霉素。

弗萊明 （Alexander Fleming, 1881-1955) 和被青霉菌污染的培養(yǎng)皿。

但是弗萊明描述的過程有太多的巧合：實驗室的那扇窗很少有人打開過；空氣中恰含有青霉菌，并且準確落到了培養(yǎng)皿中；他不早不遲，恰好在青霉菌菌落長到一定大小，還沒來得及覆蓋整個培養(yǎng)皿時回到實驗室。多少年后人們弄清了青霉素的機理時，再回頭看，發(fā)現(xiàn)弗萊明的解釋不大合理。青霉素的機理是阻止細菌在細胞分裂的過程中建造新的細胞壁，所以它對已經(jīng)建立的菌群殺傷作用并不大，不會在已鋪滿了菌的培養(yǎng)基表面上生生地造出一個無菌環(huán)帶。

事實的真相我們無法判斷。一種解釋是弗萊明好玩的天性。他也許是在玩兒，也許是想從真菌中尋找溶酶體。但一旦一個重要的發(fā)現(xiàn)誕生于世，他需要演義一套正兒八經(jīng)的故事來解釋這一發(fā)現(xiàn)的由來。畢竟“我當時只是鬧著玩兒的，沒想到能拿到諾貝爾獎”登在報紙上顯得不那么莊重。另一種解釋是弗萊明記憶的偏差。青霉素的發(fā)現(xiàn)當時并沒有引起多大反響。在10多年以后，由英國另一個科學團隊證明了青霉素的價值。在全國的關注下，當記者采訪弗萊明時，弗萊明需要回憶發(fā)現(xiàn)青霉素的經(jīng)過。很多細節(jié)他可能已經(jīng)忘記了。由于時代久遠，回憶的歷史可能和事實有很大的出入。

但不管事情的來龍去脈，歷史的河流在1928年9月初的那天出現(xiàn)了一個停頓。弗萊明拾起那個注定要載入史冊的培養(yǎng)皿，掀開皿蓋。他湛藍的雙眼凝視著地球上最古老的兩類生物正在廝殺的戰(zhàn)場。窗外是倫敦鬧市的炎熱和喧囂，窗內(nèi)是靜若雕像的他。時光停止了流轉(zhuǎn)，瞬間凝固成永恒。半晌，弗萊明喃喃地說道，“有意思?！?/p>

03 瓶頸

弗萊明關于青霉素的幾點發(fā)現(xiàn)也是科學上不可磨滅的開創(chuàng)性的工作：

（1）青霉素可以殺死幾種細菌，包括葡萄球菌和鏈球菌，但對某些細菌如傷寒桿菌無效。

（2）青霉素對非細菌細胞無害。這樣從理論上講，它可以成為副作用小的抗生素，并可在人體內(nèi)使用。這同以往的抗菌物質(zhì)都不一樣。消毒劑比如水銀或苯酚，可以殺菌，但對人細胞也有毒性，所以不能用于體內(nèi)。

但弗萊明的工作也有其局限性。他始終沒有在受感染的動物中進行過測試，其根本原因是無法得到純的或高濃度的青霉素。有三個瓶頸他始終無法克服：

（1）無法提取高濃度的青霉素, 純度最多只達到1ppm或0.0001%；

（2）產(chǎn)量太低；

（3) 無法解決青霉素的不穩(wěn)定問題。青霉素在提純的過程中往往失活。

由于拿不到濃縮品，弗萊明對“霉汁”里的青霉素是什么東西判斷不清——他當時認為是一種酶。

弗萊明的工作沒法繼續(xù)進行并不僅僅是他本身的局限性，而是更系統(tǒng)性的問題：疫苗試驗室里全是免疫學家和微生物學家，沒有化學家。這種局限性也反映了實驗室之父賴特的弱項。他長期忽視化學和統(tǒng)計。他親手組建的團隊不是一個完整的團隊。以今天的眼光來看，短板很明顯。

弗萊明于1929年發(fā)表了青霉素的體外數(shù)據(jù)：“關于青霉菌培養(yǎng)物的抗菌作用”。但由于三個瓶頸——青霉素的不穩(wěn)定性，低純度和低產(chǎn)量，使以后的科學家（包括他自己）很難做后續(xù)的工作。在隨后的8年里，他的論文無人引用，在圖書館的角落里靜靜地落滿了灰塵。

04 開發(fā)

青霉素的繼續(xù)開發(fā)需要一個完整的團隊。而這個團隊出現(xiàn)在9年后離圣瑪麗醫(yī)院不到60英里的牛津大學。團隊的主要成員個性鮮明，相互之間矛盾重重，但才能高度互補。以今天的眼光來看，牛津團隊都離完美相差甚遠。但就是這樣一支團隊，在戰(zhàn)火紛飛的年代, 克服現(xiàn)實中的重重困難和人性的種種缺點，將一個已被世人遺忘的發(fā)現(xiàn)從故紙堆里找出來，打磨掉銹漬，讓青霉素煥發(fā)出應有的光芒，把它從科學的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床的應用。

關鍵詞1 團隊

團隊的領頭人是霍華德·弗洛里 （Howard Florey） 一位來自澳大利亞的醫(yī)生。他身材修長，年輕時酷愛體育。1922年1月23日，憑借著羅德獎學金，剛獲得醫(yī)學博士的23歲的弗洛里來到牛津大學的病理系進修。在一串串閃閃發(fā)光的名字中間，弗洛里無疑是第一個改變世界的羅德學者。

兩年之后，在發(fā)表了4篇論文后，弗洛里又獲得了洛克菲勒基金會的資助，在美國的幾個實驗室輪流做科研。1927年他從劍橋大學獲得了病理學的博士學位，并隨后留校任教。1935年回到牛津大學成為威廉·鄧恩病理學院的主任。

弗洛里才華橫溢，熱愛科研，一周有7天在實驗室里工作。他性情生冷，做事簡單粗暴，不擅于和人打交道。他的婚姻是一場災難。他的夫人艾塞爾也是一個醫(yī)生，是他在澳大利亞醫(yī)學院的同班同學。他們1926年結婚，等到了婚姻第5年時，兩人已經(jīng)勢同水火。他們經(jīng)常召開互相控訴大會——她指責他故意破壞她的事業(yè)，并悍然宣布他有口臭；他抱怨她不講衛(wèi)生、性冷淡、做飯難吃，甚至指出她“不是一個生理上正常的女人”（她耳聾）。

弗洛里執(zhí)管鄧恩病理學院后的第一個任務是雇請優(yōu)秀的生物化學專家。恩斯特·錢恩（Ernst Chain）是來自德國的一位化學家，比弗洛里小8歲。他的父親是來自俄羅斯的猶太人，母親是德國人。1930年，剛獲得化學博士學位的錢恩離開德國來到英國從事科研工作。

他有用之不竭的奇思妙想和驚人的記憶力。在實驗室里，他就相當于今天的科技文獻互聯(lián)網(wǎng)索引。很多同事向他請教時，他都能準確地指出相關的論文，期刊的名稱和頁數(shù)，甚至一字不差地把原文的重要段落背下來，以及那個段落在論文的第幾頁上。他還是一個鋼琴演奏家——在1933年時，錢恩還在科學和音樂兩個事業(yè)選擇上猶豫不決。長期的音樂訓練賦予了他靈巧的雙手和細至纖毫、舉重若輕的實驗技巧。他的缺點是傲慢，對別人總是毫不掩飾自己在智力上的優(yōu)勢。他個兒不高，留著小胡子，頭總是微微前傾，一副“隨時準備攻擊”的樣子。

幸運的是，團隊的第三位成員是比錢恩小5歲的諾曼·希特利（Norman Heatley）。他是土生土長的英國人，身材頎長，舉止優(yōu)雅，性格溫和，為人謙虛。希特利是劍橋大學畢業(yè)的生化博士，也是一位機械天才——他能在最短的時間把多余的零配件、別人丟棄的垃圾和日常用品組裝成一臺臺能高效運轉(zhuǎn)的實驗裝置。他是實驗室里的萬金油和問題解決者——他集電工、水管工、木匠、機械工、焊工、玻璃工、光學技工于一身。也就是說，希特利是最理想的實驗室同事。即使在今天，他也是每個實驗室最夢寐以求的人才。

1936年，25歲的希特利加入了鄧恩學院。他的頂頭上級是30歲的錢恩，學院的首席生化學家，而錢恩的老板是38歲的弗洛里，學院的主任。即使是溫雅如玉的希特利，初進實驗室也受到了文化沖擊，同事、上級尤其是錢恩的自大和野心令他震驚。希特利本來是歸錢恩管，但經(jīng)過幾次沖突后，在弗洛里的默許下，他直接匯報給弗洛里。

關鍵詞2 工程問題

1937年左右，弗洛里團隊在研究溶菌酶時首次注意到弗萊明的1929年青霉素論文。但是是誰先讀到這篇論文還存在爭議——錢恩和弗洛里后來都堅持是自己先發(fā)現(xiàn)了這篇論文，然后推薦給對方。事情久遠，已無法考證，但有一點是可以肯定的：在之前的8年里，弗萊明的論文的引用數(shù)為0。

阻止青霉素重見天日的根本障礙是，還沒人能夠成功地生產(chǎn)即使很少量的相對純一些、穩(wěn)定一些的青霉素。攻克這一障礙不再是一個單純的科學問題，而變成了一個工程問題。而解決工程問題的最佳人選是希特利。在攻克很多具體問題時，弗洛里和錢恩要完全依賴希特利的雙手和大腦的完美結合。

當希特利接手項目時，生產(chǎn)青霉素的現(xiàn)有方法是讓青霉菌在厚度不超過1.5厘米的瓊脂盤上充分生長。當霉菌的枝狀菌絲體在瓊脂表面上生長，變干后，在其表面上會形成黃色的“霉汁”，可用玻璃吸管收集。還有一些霉汁浸透到瓊脂中，并使其變黃，也會被收集起來。

在不斷觀察、反復實驗后，希特利在青霉素的生產(chǎn)和提純過程中引進了幾點創(chuàng)新：

（1）改進培養(yǎng)青霉菌的培養(yǎng)基和控制條件，增大產(chǎn)量并縮短其生長周期。比如在1939年12月份，他嘗試在培養(yǎng)基里加入了啤酒酵母，發(fā)現(xiàn)雖然產(chǎn)量只有少許提高，但生產(chǎn)霉汁的周期卻從3周縮短到10天。到1940年3月時，希特利已經(jīng)一次能為錢恩提供100多毫克的青霉汁。

（2）他發(fā)明了定量測量抗菌活性的方法。測量活性是評估每批霉汁或青霉素的產(chǎn)率、純度的前提條件。希特利發(fā)明了一個巧妙的方法：他在培養(yǎng)皿底部摳下幾個小圓洞，然后用玻璃試管的圓底兒補上。培養(yǎng)皿上接種細菌，而不同量的霉汁加在散落在其間的玻璃凹底里。霉汁的活性可通過測量玻璃凹底周圍的無菌環(huán)的半徑來測量。

（3）把青霉汁轉(zhuǎn)變?yōu)榍嗝顾卮制?。希特利改進了青霉素的純化方法，通過加酸加堿來改變青霉素溶液的酸堿度，再在水相溶液和乙醚溶液之間多次萃取。弗萊明的青霉素樣品的純度只有1ppm，希特利制備的第一批霉素的純度增加至0.02％，雖然也不高，但提高了200倍。

（4）用改進的純化方法，他也解決了穩(wěn)定性問題。溶解在堿液中的青霉素粗品在室溫下放11天都沒問題。

關鍵詞3 動物實驗

希特利的樣品為錢恩的下游實驗提供了基礎。他們嘗試著把青霉素粗品注射到小鼠體內(nèi)。和弗萊明一樣，錢恩也一直認為青霉素是某種蛋白，是一種溶菌酶。但隨著更多實驗的完成，他們發(fā)現(xiàn)青霉素可以穿過玻璃紙的篩孔，又不會引起小鼠的免疫反應。青霉素不可能是蛋白！另外，令他們驚喜的是，青霉素對小鼠沒有毒性。理想的抗生素只殺死細菌，而不損害宿主細胞。他們意識到青霉素有可能就是這種理想的抗生素。

在戰(zhàn)爭年代，能心無旁騖地做科研是一種奢侈。很多天的上午，團隊的所有成員需要去裝沙袋，加固實驗室，為即將到來的德國空襲做準備。下午才是科研的時間。就是在這種條件下，他們完成了一次又一次的實驗。

1940年5月25日, 弗洛里用化膿性鏈球菌感染了8個小鼠。中午12點，兩只小鼠被服用了10毫克青霉素（粗品），另外兩只服用5毫克。這4只小鼠又在4點15分，6點20分和10點追加服用了相應的劑量。5月26日凌晨3點28分，對照組的4只小鼠都已經(jīng)死亡。而給藥組的4只全都活著。青霉素第一次在小鼠中被證明對化膿性鏈球菌感染有效。

在實驗室值最后一班的是希特利。當?shù)鹊綄φ战M最后一只小鼠倒下時，他放下實驗記錄，解脫、歡樂、幸福已充溢著他的全身。他4點鐘離開實驗室。迎著天邊的第一道曙光，希特利在空空蕩蕩的街道上騎著自行車。他仿佛在云中飄行。在那個凌晨，他見證了即將改變世界的奇跡。

在實驗室的奇跡發(fā)生的同一天，英吉利海峽對面的法國也在上演著奇跡。被德國納粹軍隊壓迫到敦刻爾克的英國陸軍的主力開始從海上成功撤離。四年以后，英國和盟國軍隊在諾曼底重返歐洲大陸。這一次，他們裝備了10萬單位的青霉素。

關鍵詞4 資金

讓我們的目光繼續(xù)凝視著1940年的英國。鄧恩學院的實驗團隊需要越來越多的青霉素。這個問題必須靠希特利去解決，而且前提是實驗室?guī)缀鯖]有任何資金。

實驗室一直被錢的問題所困擾?？蒲性诋敃r主要有兩種資助模式：工業(yè)模式和慈善模式。德國制藥業(yè)是工業(yè)模式的典范。20世紀上半葉，在萊茵河兩岸集中著德國的幾大制藥行業(yè)巨頭，他們起家于染料公司，從染料擴展到化工，又由化工進入到醫(yī)藥。他們資金雄厚，在化學合成方面獨步世界。保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）和Hoechst AG公司的申凡納明（Salvarsan, 治療梅毒的首個有效藥）、多馬克博士和拜耳公司的磺胺藥就是在德國工業(yè)模式下成功開發(fā)的產(chǎn)品。

而鄧恩學院資金的來源主要靠捐贈，包括來自個人和洛克菲勒基金會，只有極少部分來自英國政府（英國醫(yī)學研究委員會）。而英國的制藥公司財力遠遜于德國的公司，并且對青霉素項目不感興趣。由于二戰(zhàn)，政府能提供的資金非常有限。醫(yī)學研究委員會每年提供的研究基金僅為300到550英鎊。即使來自洛克菲勒基金會的資金也遠遠不夠，比如在1936年基金會一次性提供了購買精密儀器的資金只有250英鎊。錢恩的年薪只有200英鎊，持續(xù)的經(jīng)濟窘境使他長期處于焦慮狀態(tài)。直到1939年，實驗室的經(jīng)濟情況才稍微好轉(zhuǎn)一些。洛克菲勒基金會那年提供了1300英鎊的資助，其中有300英鎊是希特利的薪水。

實驗室在各項開銷上能省就省。為了每年節(jié)省25英鎊，弗洛里關閉了樓里的電梯。實驗室的舊冰箱以前是手動的——如果看管人覺得冰箱溫度高了，就把壓縮機打開開始制冷。錢恩負責擴大和改造冰箱，最后花銷超出預算15英鎊。為此事弗洛里大發(fā)雷霆，并在隨后的數(shù)年里時不時地跟錢恩提起此事，直到1948年錢恩離開鄧恩學院。

雖然在資金困窘的條件下最能展現(xiàn)希特利的心靈手巧，但在遇到特別棘手的問題時，希特利也只能采取極端手段。為了培養(yǎng)足夠量的青霉菌，希特利需要足夠大的容器。于是學院廚房里的烤盤和糕點器皿總是莫名其妙地丟失。16個便盆神秘地從距離病理實驗室1.5英里的牛津大學醫(yī)院消失，又神秘地出現(xiàn)在病理實驗室里。

關鍵詞5 榮譽與沖突

1940年8月24日，弗萊明論文發(fā)表之后又過了11年零5個月，幾乎在德軍轟炸機開始大規(guī)模地出現(xiàn)在倫敦上空的同時，弗洛里團隊的關于青霉素的論文在著名醫(yī)學期刊“柳葉刀”上發(fā)表。論文只有短短兩頁，描述了青霉素在小鼠實驗中對葡萄球菌，鏈球菌和梭菌等病原體引起的感染的療效。

弗洛里團隊成員之間一直有著各種沖突。弗洛里要花很大精力平衡內(nèi)部的各種關系。在經(jīng)歷了幾次對論文署名順序的激烈爭論后，弗洛里干脆規(guī)定實驗室的所有論文的作者按姓名字母順序排序。這篇“柳葉刀”論文就是這樣的。

1941年，弗洛里和希特利因為青霉素擴大化生產(chǎn)一事去美國。弗洛里沒有帶上錢恩，甚至都沒有事先通知他。雖然美國之行和錢恩的工作關系不大——他的主要任務是結晶青霉素，解決它的化學結構，錢恩還是大為惱火。他已經(jīng)意識到青霉素有可能讓他得諾貝爾獎。他最大的擔心是弗洛里把他的榮譽奪走。作為一個猶太裔移民，他對自己有可能受到的不公平待遇極為敏感。（錢恩在戰(zhàn)后才知道，他在德國的母親和妹妹于1942年死于納粹集中營里。）他從未信任過弗洛里，而弗洛里對他的態(tài)度也一直很惡劣。

使事情更為復雜的是，弗洛里的夫人和情人都在他的實驗室里工作。大家基本是捏著鼻子容忍著彼此，竟然創(chuàng)造了改變世界的成果。

青霉素引起了媒體的注意，也引發(fā)了對這一成果的榮譽的爭奪。1940年9月2日，59歲的弗萊明突然出現(xiàn)在鄧恩學院。據(jù)他說，他是想來看看用“我的舊青霉素”已經(jīng)做了什么。錢恩大吃一驚，“天啊，他還活著？！”

關鍵詞6 臨床

1941年1月，希特利的“作坊”已經(jīng)生產(chǎn)出足夠多的青霉素，甚至達到了用到病人身上的量。服用青霉素的第一個志愿者是Elva Akers，一個癌癥晚期病人。在注射了100毫克青霉素后，Akers幾乎立刻發(fā)高燒，并不時有癲癇發(fā)作。弗洛里和同事們的心都沉到了谷底。但錢恩和另一位化學家亞伯拉罕很快找到原因。引起Akers發(fā)燒的并不是青霉素，而是樣品中混有的雜質(zhì)。他們又用更嚴格的提純方法——將樣品反復過層析柱——制備了更純的樣品。第二次注射后，Akers沒有任何不良反應，既不發(fā)燒也不顫抖。

青霉素在人體的安全性被初步證明，下一步要看它的療效了。用青霉素治療的第一個病人是阿爾伯特·亞歷山大（Albert Alexander）。他是一個警察，1940年9月在自己家的玫瑰花園干活時被花刺劃破臉。細菌——至少包括鏈球菌和葡萄球菌的感染先從傷口開始，進而擴散到頭皮。他住院后，盡管服用了磺胺藥，病情還是越來越嚴重，感染已進到了肺部。到41年2月，亞歷山大渾身流膿，甚至左眼都有膿腫。他后來很快失去了左眼。

2月12日，200毫克的青霉素液（很久以后醫(yī)生們才知道，這時樣品的青霉素濃度不到5%）通過靜脈注射進入到亞歷山大的體內(nèi)，之后每隔3小時再注射100毫克。僅過了一天，亞歷山大已經(jīng)有了驚人的改善：他的燒退了，不流膿了，臉也不腫了。他甚至可以進食了。

問題是實驗室生產(chǎn)青霉素的速度遠遠比不上病人消耗的速度——病人一小時的劑量需要希特利的機器連續(xù)運轉(zhuǎn)幾天制備。弗洛里團隊通過小鼠實驗知道，青霉素可以很快通過尿液排到體外，尿中的青霉素仍有活性。所以醫(yī)生每次給藥后又多了一步，收集亞歷山大的尿，再用自行車送到鄧恩實驗室回收青霉素。（是的，這家醫(yī)院就是一年前16個便盆不翼而飛的那家。）

與亞歷山大同期接受青霉素治療的還有另外一個病人，亞瑟·瓊斯（Arthur Jones）, 一個15歲的男孩兒。他是因為臀部手術而受到感染。他和亞歷山大接受同樣的療程、同樣的劑量。到2月底，所有的青霉素，包括回收的，都用光了。瓊斯活下來了，而亞歷山大沒有。他于3月15日病逝。

在1941年的夏天，牛津團隊用青霉素治療了更多的病人——主要以兒童為主，因為兒童需要的劑量小。

要想進行更大的臨床實驗，要想用青霉素挽救更多的生命，僅靠鄧恩實驗室顯然是不行的。下一輪擴大的臨床試驗就需要數(shù)千克的純青霉素。在整個英國也找不到這種生產(chǎn)能力。在二戰(zhàn)的戰(zhàn)火席卷歐洲大陸時，世界上只有一個地方可以將青霉素產(chǎn)業(yè)化——美國。

05 產(chǎn)業(yè)化

關鍵詞1 美國之行和北方實驗室

1941年7月2日，在洛克菲勒基金會的資助下，弗洛里和希特利幾經(jīng)周折，到達美國東海岸，尋求解決青霉素工業(yè)化生產(chǎn)的問題。他們隨身攜帶的最大的一筆財富是幾小瓶青霉素粉和青霉菌孢子。在這次高效率的行程中，通過朋友的介紹和洛克菲勒基金會的牽線，他們有機會和幾個關鍵人物見面討論，包括美國國家研究委員會執(zhí)行委員會主席羅斯·哈里森 （Ross Harrison）、美國農(nóng)業(yè)部植物工業(yè)局的一名真菌學家Charles Thom、美國科學研究與發(fā)展辦公室（OSRD）的醫(yī)學研究委員會（CMR）主席里查茲（Alfred Newton Richards）。

當時美國領先世界的是農(nóng)業(yè)。農(nóng)場、森林和牧場占全國經(jīng)濟的20%。與農(nóng)業(yè)有關的科研項目和實驗室遍布全國，但最著名的是農(nóng)業(yè)部的四大科研中心。7月14日，弗洛里和希特利拜訪了位于伊利諾州皮奧里亞市（Peoria, Illinois）的北方地區(qū)研究實驗室（簡稱“北方實驗室”），四大中心之一。

在隨后的幾年里，北方實驗室將完成將青霉素產(chǎn)業(yè)化最迫切的三項任務：（1）找到了產(chǎn)率最高的青霉菌菌株；（2）找到最佳培養(yǎng)基配方，縮短霉菌的生長周期；（3）改善發(fā)酵技術。用傳統(tǒng)農(nóng)業(yè)打比方的話，他們找到了“更好的種子，更好的土壤，更好的種植和收獲技術”。

“更好的種子”——在弗洛里訪問之前，北方實驗室已經(jīng)通知科研人員在全世界范圍尋找、收集不同菌株的青霉菌。但產(chǎn)率最高的菌株是實驗室內(nèi)部的一名叫瑪麗·亨特（Mary Hunt）實驗員找到的。她經(jīng)常去逛皮奧里亞的農(nóng)貿(mào)市場, 看到發(fā)霉的水果和蔬菜就兩眼放光。1943年，她中了大獎, 淘了一個發(fā)霉的哈密瓜。20世紀40年代末期，世界上幾乎所有青霉素都來自那個哈密瓜上的霉菌及其后代。

“更好的土壤” ——在尋找最適培養(yǎng)基配方的過程中，北方實驗室也比較運氣。在四十年代，美國盛產(chǎn)玉米。北方實驗室的一個主要任務是找到玉米等過剩農(nóng)作物的工業(yè)用途。玉米漿是制玉米淀粉的副產(chǎn)物。實驗室的微生物和真菌學家安德魯·莫耶（Andrew Moyer）和遠道而來的希特利合作, 在幾周之內(nèi)發(fā)現(xiàn)玉米漿加上糖竟然能將青霉素的產(chǎn)率提高了一千倍!（但希特利又一次受到不公平的待遇：莫耶后來在相關的論文和專利上只屬了自己的名字，而故意省略掉希特利的名字。）

“更好的種植和收獲技術”——青霉菌通過發(fā)酵產(chǎn)生青霉素（二級代謝產(chǎn)物）。但迄今為止，青霉菌只在培養(yǎng)基（通常是瓊脂）表面發(fā)酵。青霉素的生產(chǎn)受二維平面的限制，即使把培養(yǎng)基鋪成足球場那么大，產(chǎn)量也有限。北方實驗室發(fā)酵部門的負責人羅伯特·科格希爾（Robert Coghill）首先提出了把釀造啤酒的深度發(fā)酵法照搬過來，從二維變成三維培養(yǎng)。深度發(fā)酵法已經(jīng)被輝瑞用來生產(chǎn)檸檬酸。但與生產(chǎn)啤酒或檸檬酸不同的是，青霉素發(fā)酵生產(chǎn)需要很嚴格的無菌條件。到1941年秋季，皮奧里亞團隊研制出一個類似攪拌洗衣機的旋轉(zhuǎn)鼓，還配有一個注射器，可以不斷地將無菌空氣引入到發(fā)酵液中。這樣的旋轉(zhuǎn)鼓將成為未來五年工業(yè)制造青霉素的主要裝置。

1941年9月，弗洛里結束了美國之行，回到了英國。但希特利沒有和他一起回來——按照弗洛里的指示，他先留在了北方實驗室，1941年12月他又去默克公司工作了6個月，直到1942年7月才回到英國。除了幫助青霉素項目取得了巨大進展外，希特利在美國的一年時間里收獲了也失去了一份短暫的愛情。在北方實驗室工作時，他和也是剛來不久的瑞士訪問學者吉塔·布克哈德（Gita Burkhard）相識、相愛。這段浪漫隨著吉塔于41年9月返回瑞士而結束。同許多戰(zhàn)亂中浮萍漂泊的戀情一樣，他們一旦分開便再無相見之日。

關鍵詞2 美國現(xiàn)代制藥工業(yè)的誕生

OSRD的CMR負責人、弗洛里的朋友里查茲意識到青霉素對美國的重要性。1941年12月7日發(fā)生的日本襲擊珍珠港事件又增加了生產(chǎn)青霉素的迫切性。生產(chǎn)幾公斤的青霉素是不夠的，美國必須探索在戰(zhàn)斗中抗感染的各種可能手段，準備的青霉素越多越好。里查茲開始推動了備戰(zhàn)的國家機器，并建立政府-企業(yè)聯(lián)盟共同解決青霉素問題。對美國更為有利的是，由于英國醫(yī)學研究委員會和洛克菲勒基金會的反對，牛津團隊沒有對青霉素申請專利保護。青霉素的開發(fā)權和生產(chǎn)技術的知識產(chǎn)權開始被OSRD，美國制藥公司和農(nóng)業(yè)部控制。

美國政府需要招募合格的、足夠多的美國公司來提高青霉素產(chǎn)量。1943年，政府從申請的175家公司中選擇了17個，其中有現(xiàn)在大家都熟知的名字：默克，施貴寶、輝瑞、禮來、雅培和瑞士制藥公司羅氏在新澤西州的子公司。每個公司都被承諾可以免費獲得關于青霉素發(fā)酵的所有信息，并可以獨立擁有自己在項目里產(chǎn)生的任何新技術的知識產(chǎn)權。就這樣，美國與化工、制藥有關的公司被分為兩個陣營：青霉素聯(lián)盟圈里的和圈外的。

這些圈里的公司當時并不能算真正的制藥公司：默克的主要產(chǎn)品是維生素，施貴寶以外科手術用的麻醉劑而聞名，而輝瑞最賺錢的產(chǎn)品是檸檬酸。但入選青霉素項目改變了他們的未來，并給他們帶來了大量的實惠。僅在1943年，CMR就批準了對青霉素進行研究的總計超過270萬美元的54份合同，并同意為生產(chǎn)商每百萬單位的青霉素支付200美元。

此外，由戰(zhàn)爭生產(chǎn)委員會批準，制藥公司耗資近2300萬美元建了16家新的青霉素工廠。作為鼓勵，政府允許像默克和輝瑞這樣的公司在記賬時把他們的投資貶值期定為五年，以獲得優(yōu)惠的稅收減免。戰(zhàn)爭生產(chǎn)委員會還花費了將近800萬美元的聯(lián)邦資金建了6家青霉素工廠。這些工廠在戰(zhàn)爭結束后被低價出售給私營企業(yè)。

1944年8月14日Life雜志上刊登的青霉素生產(chǎn)的廣告

青霉素聯(lián)盟給制藥行業(yè)帶來了巨大的變化。在1929年左右，藥物開發(fā)和制造業(yè)在美國利潤最高的行業(yè)里只能排第16名，到1944年它躍居為最賺錢的。這種領先地位將持續(xù)近二十年。在青霉素聯(lián)盟之前，這個行業(yè)是分散的，由數(shù)百家公司組成，沒有一家擁有超過3％的全國市場。

1944年，20家左右的公司成為行業(yè)的領頭者，他們的產(chǎn)品總計占所有藥物市場的80％，而該市場已增長了十倍。這20名獲勝企業(yè)與其他公司的區(qū)別是，他們是圈里的，擁有青霉素合同。每個獲得OSRD生產(chǎn)合同的公司都很快超過了其同行。從經(jīng)濟角度而言，一份合同相當于“增加300名研究人員或1000萬美元的利潤”。這相當于把行業(yè)的其他競爭者按著不讓動彈，而讓圈里的企業(yè)先領跑二十年。

1942年，在丘吉爾的督促下，英國制藥公司也加入了青霉素擴大化生產(chǎn)。1943年，英國的青霉素產(chǎn)量和美國差不多，但到了1944年，英國的總產(chǎn)量只有美國的四十分之一。

06 后續(xù)科研

關鍵詞1 化學結構

弗洛里很早就意識到，只有破解青霉素的化學結構，才有可能弄清它的抗菌機理，才有可能進一步改進它的結構和療效，才會充分發(fā)揮它在治療方面或科學突破的最大潛力。從1941年起，錢恩和亞伯拉罕繼續(xù)嘗試破解青霉素的化學結構。他們不斷提純青霉素，并試圖拿到它的結晶。

1942年，牛津大學的化學晶體學實驗室的多蘿西·霍奇金（Dorothy Hodgkin）開始與錢恩合作。她是X射線晶體衍射專家。錢恩和亞伯拉罕提供青霉素的晶體，她來分析。這種合作持續(xù)了3年。1945年，霍奇金終于解出了青霉素的化學結構。1964年，霍奇金憑借破譯維生素B12的結構而獲得諾貝爾化學獎。迄今她仍然是英國唯一的獲得諾貝爾獎的女科學家。(霍奇金的故事很多很精彩。她熱愛中國，曾多次訪問中國。英國前首相撒切爾夫人是她的學生。她燦爛的一生需要我們仔細研讀。）

關鍵詞2 諾貝爾獎

在青霉素開發(fā)的過程中，弗洛里團隊不是一個完美的團隊。團隊主要成員來自三個不同的國家，雖然性格不合，但才能高度互補。弗洛里雖然有很多瑕疵，但他是一個承前啟后的關鍵人物，也是一個成功的領導。他知道雇人就雇最強的，即使自己不喜歡對方。他有遠見——他意識到要想大規(guī)模生產(chǎn)青霉素，美國是最合適的地方。他有網(wǎng)絡——他依靠幾個朋友和熟人使他和希特利的美國之行取得最大效果。

弗萊明、弗洛里、錢恩、希特利這些科學上的巨匠在生活中也是普普通通的人。他們也有喜怒哀樂。他們也會受欲望、虛榮心和恐懼所支配。當后人們仰望著他們立起的豐碑時，很少有人會知道他們曾經(jīng)的焦慮和掙扎。

硝煙散盡，塵埃落定。1945年9月2日，第二次世界大戰(zhàn)結束。同年12月，弗洛里、弗萊明和錢恩因為青霉素而被授予諾貝爾生理或醫(yī)學獎。

而做出巨大貢獻的希特利無緣諾貝爾獎，不能不說是一種遺憾。他是青霉素背后的無名英雄。

1945年12月10日，在二戰(zhàn)結束后的第99天，在斯德哥爾摩舉行的諾貝爾獎晚宴上，諾貝爾醫(yī)學院生物化學系主任Theorell教授向三位獲獎者致詞說：“這一成果需要多年的辛勤工作，準確的直覺，深刻而廣泛的知識，密切的團隊合作和一些運氣。在歷史上最大的這場戰(zhàn)爭中，你們把青霉素奉獻給全人類。但青霉素的用途只與和平有關。它連一只小鼠都傷害不了，卻能治愈一個人?！?/p>

弗洛里從瑞士領獎回來，帶了一套藍色的葡萄酒杯送給希特利。希特利把它們擺放在櫥柜里，但從來沒有用過。他偶爾會拿出來看看——他喜歡這些酒杯的顏色。數(shù)年以后，有幾個酒杯摔碎了，他也絲毫不介意。他早已看淡世間滄桑。生活還要前行，科研依然繼續(xù)。

07 結語

關鍵詞1 青霉素在德國

到二戰(zhàn)結束，青霉素一直掌握在盟國手里。德國在二戰(zhàn)期間未能開發(fā)、使用青霉素令人費解，但我們推斷可能有以下幾個原因：

（1）德國雖然在化工上處于領先的地位，但大部分化工資源被用來生產(chǎn)別的軍需品：橡膠和汽油。

（2）德國制藥企業(yè)的強項是化工合成, 在發(fā)酵生產(chǎn)方面并不占優(yōu)勢。德國科學家也因為磺胺藥的成功而輕視青霉素。他們認為青霉素的化學結構不清楚，只能用“原始”的發(fā)酵方法生產(chǎn)，是科學的倒退。

（3）等德國人開始重視青霉素時，已經(jīng)太晚了。到1945年，德國每月僅生產(chǎn)30克青霉素，只夠治療50名左右病人。在二戰(zhàn)末期, 德國僅有的生產(chǎn)青霉素的廠房也被盟軍轟炸殆盡。

關鍵詞2 青霉素的影響和意義

青霉素的成功開啟了抗生素的黃金時代。1943年，還在讀博士的艾伯特·斯卡茲（Albert Schatz）在美國發(fā)現(xiàn)了鏈霉素。1945年，意大利藥理學家朱塞貝·布羅楚（Giuseppe Brotzu）發(fā)現(xiàn)了和青霉素機理類似的頭孢菌素。在隨后的兩年里，廣譜抗生素四環(huán)素和氯霉素被發(fā)現(xiàn)并應用到臨床上。50年代又目睹了紅霉素、甲氧西林的開發(fā)和使用。

磺胺藥、青霉素和其它后續(xù)的抗生素使人類第一次可以治愈由細菌感染的疾病。人們的平均壽命大幅提高。僅以美國為例，從1938年到1956年，兒童疾病的死亡率下降了90％以上，人口平均壽命增加了十年以上。人口學家把這段時期稱為“死亡率轉(zhuǎn)變的重大拐點”。青霉素和其它抗生素創(chuàng)造了“現(xiàn)代醫(yī)學奇跡的奇跡”。

青霉素的研發(fā)過程幾乎成為現(xiàn)代醫(yī)藥研發(fā)過程的模板：生物現(xiàn)象的觀察、體外實驗、動物實驗、人的安全性實驗、擴大化生產(chǎn)、臨床實驗……和青霉素歷史不同的是, 在當代藥物研發(fā)過程中，弄清化合物的分子結構一定要先完成。

青霉素的獨特之處在于它是通過發(fā)酵過程生產(chǎn)的小分子藥。而這個發(fā)酵過程也成為如今生物蛋白藥的生產(chǎn)流程的模板?，F(xiàn)各大藥廠廣泛使用的上游過程（細胞株的選擇和優(yōu)化、細胞培養(yǎng)和收集）和下游過程（細胞分離或裂解、藥物濃縮和提純）中的很多概念和技術都來源于青霉素的發(fā)酵過程。

青霉素和抗生素黃金年代也改變了醫(yī)生這個職業(yè)。在20世紀30年代，美國醫(yī)生的組成很雜，混有很多非正規(guī)治療師。因為在當時的歷史條件下，醫(yī)學院培訓出來的醫(yī)生和其它流派的行醫(yī)者相比并不具優(yōu)勢——他們在病菌感染疾病面前都一籌莫展。他們那時的主要職責不是治愈，而是安慰。但抗生素改變了一切。

從磺胺、青霉素開始，更多更強大的藥物的出現(xiàn)，使得醫(yī)療行業(yè)需要更加集中的控制和監(jiān)督。醫(yī)生增加了處方權——他們有權決定哪個患者用什么藥。越來越多的新藥被認為藥性太強，副作用太大或者太容易被濫用而不能直接銷售給消費者。醫(yī)生成為這些藥物的看門人。這些更有影響力的醫(yī)生以新的方式接受培訓：醫(yī)學院校日益重視建立在最新，最“科學”的研究基礎上的分子生物學，生理學，微生物學和藥理學等課程。沒有掌握新方法的醫(yī)師逐漸被邊緣化。

關鍵詞3 后抗生素時代

日月如梭，光陰荏苒。時間到了21世紀，抗生素抗性成為威脅人類生存的最大危機之一。細菌繁殖快，突變也快，而且它們之間可以交換對生長有利的基因。從這點來說，出現(xiàn)對任何抗生素產(chǎn)生抗性的病菌只是早晚的事。但抗生素的濫用，尤其是在農(nóng)業(yè)和養(yǎng)殖業(yè)中的大規(guī)模使用，加速了這一過程。而對我們更為不利的是，今天新開發(fā)的抗生素寥寥無幾。由于經(jīng)濟的原因，各大制藥公司沒有足夠的動力去開發(fā)新的抗生素。開發(fā)任何新藥都耗資耗時，但抗生素上市后，或由于開處方時的嚴格限制而銷量受到影響，或由于抗性病菌的出現(xiàn)和蔓延而很快失去使用價值。沒有國家的政策支持，藥廠連研發(fā)的成本都收不回來。

如果任由抗生素抗性的繼續(xù)惡化，人類很有可能進入后抗生素時代，在一百年后再次對病菌感染無能為力。我們有可能又回到了文章開頭那副漫畫里的時代。我們絕不希望看到，弗萊明、弗洛里、錢恩、希特利和霍奇金等人用汗水和才智換來的成果付之東流。群星閃耀的青霉素時代不應該只是數(shù)萬年來人類在微生物統(tǒng)治下奮起反抗的曇花一現(xiàn)。

2018年2月，一個得了傷寒的嬰兒在巴基斯坦的一家醫(yī)院里接受治療。

參考文獻

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