每經(jīng)記者：黃名揚 每經(jīng)編輯：劉艷美

圖片來源：攝圖網(wǎng)_500982690

3月8日國際婦女節(jié)，與HPV疫苗有關(guān)的話題輪番登上熱搜。適逢全國“兩會”舉行，多位全國人大代表建議，為適齡女性免費接種HPV疫苗。

圖片來源：微博截圖

這是近年來“HPV疫苗熱”的一道縮影。

自2020年以來，包括鄂爾多斯、無錫、連云港、廈門、濟南等多個城市在內(nèi)，全國不少城市已經(jīng)開始行動，開展適齡女性HPV疫苗免費或補助接種工作。值得關(guān)注的趨勢是，去年底今年初以來，各地普及推廣正明顯加速。

但井噴的市場背后，是巨大的疫苗缺口。

據(jù)2021年《健康時報》援引國家統(tǒng)計局?jǐn)?shù)據(jù)，僅20-45歲女性這一適齡群體人數(shù)就達(dá)2.92億。

而據(jù)中檢院2021年批簽發(fā)數(shù)據(jù)顯示，2021年萬泰生物二價HPV疫苗批簽發(fā)量超過1000萬支；另據(jù)《重慶智飛生物制品股份有限公司2020年年度報告》顯示，當(dāng)年四價疫苗批簽發(fā)量約722萬支，九價疫苗批簽發(fā)量507萬支。

粗略計算，中國市場HPV疫苗供需之間的缺口數(shù)以億計。

放眼全球，自2006年HPV疫苗誕生以來，截至去年底已有110個國家和地區(qū)將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃（免費接種）。國內(nèi)2016年首次引入進口二價HPV疫苗，如今也已過去6年時間，目前市面上已有二價、四價、九價三種HPV疫苗可供選擇，為何至今仍“一苗難求”？

近日，我們采訪了目前全球三家HPV疫苗供應(yīng)商之一——國際制藥企業(yè)默沙東、婦科腫瘤界權(quán)威專家、已啟動適齡女性HPV接種試點城市衛(wèi)健委相關(guān)負(fù)責(zé)人，以及全國多個城市的疫苗接種者、等位者等，試圖弄清中國HPV疫苗“一苗難求”的癥結(jié)所在。

宮頸癌是我國第二大女性惡性腫瘤。2020年中國宮頸癌新發(fā)病例11萬。過去20年，其發(fā)病率和死亡率還在逐年上升，且逐漸年輕化。

而幾乎所有宮頸癌（99.7%），都與生殖器官感染人乳頭瘤病毒（HPV）有關(guān)。HPV疫苗的誕生，讓宮頸癌有望成為人類首個可以全面消除的惡性腫瘤。但數(shù)據(jù)顯示，我國適齡女孩HPV疫苗接種率不足1%。

圖片來源：攝圖網(wǎng)_501673270

實際上，早在2006年，默沙東公司和葛蘭素史克公司生產(chǎn)的宮頸癌疫苗就已面世，前者生產(chǎn)四價和九價疫苗，后者生產(chǎn)二價疫苗。很快，全球80個國家在一年之內(nèi)先后批準(zhǔn)疫苗使用。

不過，這三種進口的二價、四價、九價疫苗，分別于2016年7月、2017年5月、2018年4月，才“獲得我國藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)上市或有條件批準(zhǔn)上市”。

為何一晚就是十年？答案的關(guān)鍵詞是“臨床試驗”。

2017年之前，根據(jù)相關(guān)規(guī)定，所有進口藥物都必須在中國本地人群開展臨床試驗。而跨國藥企葛蘭素史克和默沙東，直到2008年底和2009年才開始在中國招募臨床試驗志愿者。后又經(jīng)過數(shù)年研發(fā)、數(shù)據(jù)遞交等流程，十年時間轉(zhuǎn)瞬即逝。

九價疫苗卻是一個例外。

國家衛(wèi)健委去年底的公開答復(fù)曾透露，九價疫苗是“被納入優(yōu)先審評審批程序加快審批”的。有多快？2020年進博會期間，默沙東中國總裁田安娜曾提到：“九價HPV在中國僅僅用了9天就得以獲批，刷新了進口生物制劑獲批的記錄”。

強烈對比背后，是中國政府的努力。

此前，中國曾長期被排除在國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）成員之外——因為我國認(rèn)可的藥物政策法規(guī)很大程度上是遵照WHO（世界衛(wèi)生組織）的標(biāo)準(zhǔn)。而WHO被認(rèn)為是全球最低標(biāo)準(zhǔn)，ICH則是發(fā)達(dá)國家的最低標(biāo)準(zhǔn)。

就在四價疫苗在中國上市后的一個月，2017年6月，ICH通過了中國申請。自此，“我國真正開始融入國際藥品監(jiān)管體系”，中國開始接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)，這也“推動了安全有效的創(chuàng)新藥品早日滿足國內(nèi)外患者臨床用藥需求”。

2018年，九價疫苗成為第一批以境外臨床試驗數(shù)據(jù)遞交并審批通過的進口藥物。

問題接踵而至。

如今，距離國內(nèi)最早上市的進口二價疫苗，已過去近6年時間；最晚到來的進口九價疫苗，也已過去4年；國產(chǎn)二價疫苗也已上市3年時間。盡然如此，為何仍然“一苗難求”？

圖片來源：視頻截圖

四川大學(xué)華西第二醫(yī)院腫瘤放化療科主任尹如鐵指出，主要原因是“疫苗產(chǎn)能跟不上”——“這也是為什么我們期待我國上市的二價疫苗供應(yīng)商萬泰生物能夠加大生產(chǎn)力度，其他研發(fā)企業(yè)加快研發(fā)，推進更多合格的疫苗上市，為全球預(yù)防宮頸癌做出更大貢獻(xiàn)?！?/p>

一個不可忽視的事實是，全球巨大的需求之下，已有HPV疫苗上市的生產(chǎn)廠家至今仍只有3家。在位于廈門的萬泰生物生產(chǎn)的國產(chǎn)二價疫苗于2019年12月獲批上市前，這一數(shù)字更長期停留在“2家”——即兩家跨國藥企，葛蘭素史克和默沙東。

據(jù)默沙東中國方面透露：一劑疫苗，從開始生產(chǎn)到應(yīng)用，需要近4年時間。這與當(dāng)時九價疫苗9天內(nèi)“跑步上市”，形成強烈對比。

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院群醫(yī)學(xué)及公共衛(wèi)生學(xué)院教授喬友林，曾在接受央視采訪時道出其中的“蝴蝶效應(yīng)”：“疫苗廠商根本就沒有預(yù)料到中國的九價苗9天之內(nèi)就能上市，因此它的生產(chǎn)計劃根本就沒有安排。突然一下批準(zhǔn)了，他們?yōu)榱藵M足中國大陸的需要，把其他國家的配額減低，以保證中國的供應(yīng)，但還是不夠。而這時國內(nèi)市場上已經(jīng)累積了10年的消費需求，老百姓都想打九價，短時間內(nèi)就顯得尤其奇缺?！?/p>

進口九價疫苗在中國上市時間已有4年時間。作為目前九價疫苗唯一供應(yīng)商，默沙東中國方面告訴城叔：“我們對中國的HPV疫苗供應(yīng)量仍然呈逐年增長態(tài)勢，并將在2022年繼續(xù)大幅增加”。

更令人期待的是，不遠(yuǎn)的將來，或?qū)⒂懈嘀袊呙缙髽I(yè)加入供應(yīng)體系。

近年來，國家藥監(jiān)局一直通過完善法規(guī)制度、優(yōu)化審評審批程序、制定技術(shù)指南、強化溝通服務(wù)等方式，鼓勵疫苗創(chuàng)新研發(fā)。

根據(jù)去年12月國家衛(wèi)健委披露的數(shù)據(jù)，自2006年以來，國內(nèi)共有9家企業(yè)申報的18項HPV 疫苗臨床試驗申請獲批，包含2價、3 價、4價、6價、9價、11價和14 價HPV疫苗產(chǎn)品，其中9 價以上疫苗申請8個。

目前，康樂衛(wèi)士、瑞科生物、萬泰生物等多家企業(yè)的九價疫苗，2021年已先后啟動Ⅲ期臨床試驗。

“排隊1至3年不等，超過3年也不是不可能”“我們一個社區(qū)排隊一萬多人”“什么時候來苗我們也不確定，來了每次也只有幾十或百來支”……

巨大的供需矛盾帶來的后果，就是“永遠(yuǎn)搶不到的HPV疫苗。

作為首批入選健康中國行動創(chuàng)新模式的15個試點城市之一，2月下旬，城叔就HPV疫苗接種咨詢成都市多個社區(qū)疫苗接種點，幾乎所有接種點都給出類似的回復(fù)：統(tǒng)一在網(wǎng)絡(luò)平臺預(yù)約排隊等待。根據(jù)了解，目前，四價疫苗最難預(yù)約，九價疫苗其次，兩者等待時間均在1-3年不等；二價疫苗中，進口疫苗到藥周期不確定，國產(chǎn)二價疫苗相對容易排上，等待周期大約在2周左右。

這并非一時一地的現(xiàn)象。兩年前，坐標(biāo)上海，當(dāng)?shù)啬成鐓^(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心也給出相似的答案：“四價要兩三年，九價要等一年?！苯陙?，全國多地政民互動留言板上，都出現(xiàn)不少反映“一苗難求”的聲音。

圖片來源：某地政府互動留言板上的市民建議

灰色產(chǎn)業(yè)鏈隨之而生。

今年2月，江西媒體發(fā)布一則“南昌一名研究生被刑拘”的新聞。其原因，正是“南昌某大學(xué)研究生劉某，為幫人在醫(yī)院網(wǎng)站、APP提高預(yù)約九價疫苗的成功率，私自編寫‘搶苗’小程序并以此牟利”。

去年9月，廣東汕頭的王菲菲在預(yù)約九價疫苗一年多無果、在本地也沒有找到合適渠道預(yù)約到四價疫苗后，終于在超過27歲時，通過“黃?！奔觾r1500元，輾轉(zhuǎn)到廣州接種了四價疫苗。

一些城市已開始探索新的HPV疫苗預(yù)約方式。

目前，深圳、杭州兩座城市采用“搖號”方式預(yù)約接種；去年12月，安徽合肥也印發(fā)《關(guān)于完善HPV疫苗預(yù)約接種工作的通知》，當(dāng)?shù)匦l(wèi)健委表示已制定全市HPV疫苗預(yù)約接種流程，接受市民監(jiān)督。

但即使在公開搖號的深圳，預(yù)約到九價疫苗也非易事?！皫资f人搶幾十針”的公開數(shù)據(jù)，讓“一苗難求”的現(xiàn)象更加直觀：深圳2022年第一期九價HPV疫苗搖號結(jié)果顯示，當(dāng)?shù)丶s56.2萬申請者中僅有1.73萬人獲得接種機會，“中簽率”僅3%。

在廣州生活的王知心，就是在深圳踩線搖中九價疫苗的“幸運兒”之一。

根據(jù)深圳的規(guī)定，參與九價疫苗搖號年齡需為16歲－26歲5個月女性，不管是否具有深圳戶籍，均可以申請參加。王知心從去年7月開始參與搖號，到去年12月“中簽”，用了五個月時間。

“我屬于非常幸運的了，只搖了五個月就搖到了，我認(rèn)識的人搖一年多還沒搖到的不少?！?/p>

耗時長達(dá)近半年，在王知心的眼中已是莫大的“幸運”：“我中簽的時候已經(jīng)26歲零一個月了，完全是‘踩線中獎’！”

根據(jù)城叔了解，當(dāng)前許多地方四價比九價疫苗更難預(yù)約。這又是為什么？

有社區(qū)疫苗接種點工作人員指出，出現(xiàn)這一現(xiàn)象的原因可能是，“以前沒有HPV疫苗，現(xiàn)在想打、主動來問的大多數(shù)都是超過26歲、不能接種九價的人，所以四價反而更難約?！?/p>

但其實，二價和四價的適用年齡上限，都是45歲。且在許多地方，國產(chǎn)二價疫苗并非那么“難約”——比如在成都，正規(guī)公開的網(wǎng)絡(luò)預(yù)約平臺預(yù)約，排隊半個月左右可能就能成功接種，三針的花費總共只要1000元左右。

不了解其中具體區(qū)別，用直覺選擇“更貴的”“價數(shù)更多的”，是造成這種需求結(jié)構(gòu)性差異的重要原因之一。

城叔隨機采訪了十余位年齡在18至35歲的女性，他們分別來自廣州、成都、西安、河南、甘肅等地。其中表示“明確知道二四九價疫苗區(qū)別”的，僅有已接種或準(zhǔn)備接種的5人。再繼續(xù)追問，這5人“明確知道”的，其實更多也只停留在“適用年齡的區(qū)別”。對于不同疫苗對宮頸癌的預(yù)防率差異等問題，他們均表示不清楚。

一篇名為《中國大陸女性人乳頭瘤病毒分布及流行情況》的論文，于2019年4月在國外醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表。文中指出，中國大陸女性高危HPVs總體感染率為19.0%，感染率最高的前5個亞型分別是 16、52、58、53、18。

“不同地區(qū)高危HPV感染率差異很大：中國北方女性感染率最高，總體高危HPV感染率為23.8%；西北地區(qū)女性感染率最低為12.2%?！闭撐闹赋?，總體而言，“中國大陸女性高危HPVs主要感染型別與世界其他國家和地區(qū)基本一致。目前在中國上市的HPV疫苗可以覆蓋主要感染的高危HPV亞型?！?/p>

作為文章通訊作者，尹如鐵向城叔指出，該研究的研究對象并非最理想的“自然人群”，但現(xiàn)有中國上市的HPV疫苗可以覆蓋我國女性感染的主要高危HPV病毒。

“目前發(fā)現(xiàn)的200+種HPV病毒，約40種與生殖道疾病有關(guān)。根據(jù)與宮頸癌發(fā)病的關(guān)系，將其分為高危和低危兩類病毒。”尹如鐵表示，“九價疫苗對宮頸癌的預(yù)防力度為92%左右，二價和四價對宮頸癌的預(yù)防效率是相同的，均在70%左右。四價較二價多預(yù)防由HPV6和11感染所致的生殖器疣這類性傳播疾病?！?/p>

有報道顯示，針對HPV16、HPV18這兩個高危病毒，國產(chǎn)二價表現(xiàn)甚至可能更加突出——“對兩個高危病毒引起的高度癌前病變保護效力高達(dá)100%”。

正因如此，成都市衛(wèi)健委婦幼處處長宋維建議，“不要非等更高價數(shù)的疫苗，無論幾價，越早接種越好——因為一旦接種，對宮頸癌的預(yù)防率將大幅提高?！辈贿^他同時也提示，不同價數(shù)的疫苗目前不可混打，打過低價數(shù)疫苗后，不可再接種高價數(shù)疫苗。

問題是，HPV疫苗為何近年越來越“熱”？轉(zhuǎn)折點出現(xiàn)在2018年前后。那一年，正是九價疫苗獲準(zhǔn)在中國上市的時間。

在接受隨機采訪的各地適齡女性中，近三分之一表示，第一次聽說HPV疫苗就是在該時間點。“我大概是2018年，從微博熱搜上知道HPV的。當(dāng)時說的是九價可以在國內(nèi)打了?！眮碜院幽系膹垥酝嘎?。

而這兩年被提及越來越多的“國際HPV知曉日”，也是國際乳頭瘤病毒學(xué)會（IPVS）宣布自2018年起開始設(shè)立的：每年的3月4日被定為“國際HPV知曉日”，目的是呼吁大家了解并重視人乳頭狀瘤病毒（HPV）及其引起的相關(guān)疾病。此后，相關(guān)科普和報道越來越多。

更大的推動力，則來自于政府和國際官方組織。

2017年10月，十九大報告中指出要實施“健康中國戰(zhàn)略”。其中專門提到，要“堅持預(yù)防為主，深入開展愛國衛(wèi)生運動，倡導(dǎo)健康文明生活方式，預(yù)防控制重大疾病?！?/p>

2019年7月，《國務(wù)院關(guān)于實施健康中國行動的意見》正式出臺，明確提出我國將針對心腦血管疾病、癌癥、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病，這四類重大慢性病開展防治行動。

幾乎同時，國務(wù)院辦公廳印發(fā)《健康中國行動組織實施和考核方案》。其中一項，就聚焦在農(nóng)村適齡婦女宮頸癌和乳腺癌篩查覆蓋率上，具體目標(biāo)是從2017年52.6%的基準(zhǔn)水平，提高到2022年80%以上。

公開資料顯示，全球已有百余個國家，包括盧旺達(dá)等部分低收入國家在內(nèi)，都將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃（免費接種）。在疫苗接種覆蓋率高的國家和地區(qū)，HPV感染率和宮頸癌前病變的發(fā)病率下降達(dá)到90%。

在此背景下，2020年，世界衛(wèi)生組織啟動《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，宣布全球194個國家將共同尋求在2030年實現(xiàn)90%的女孩，在15歲前完成HPV疫苗接種；70%的婦女在35歲和45歲之前接受高效檢測方法篩查，以及90%確診宮頸疾病的婦女得到治療的計劃目標(biāo)。

這是全球范圍內(nèi)首次承諾將力爭消除一種癌癥。很快，我國宣布“將全力支持”WHO提出的這一戰(zhàn)略。2021年3月，我國又公布首批15個健康中國行動創(chuàng)新模式試點城市公布。

作為試點城市之一，僅一個月后，內(nèi)蒙古自治區(qū)鄂爾多斯全市HPV疫苗免費接種項目正式啟動，為13～18歲女性免費接種三針HPV疫苗。到去年年底，包括福建廈門、內(nèi)蒙古鄂爾多斯、山東濟南、廣東全省、四川成都、江蘇無錫在內(nèi)，15個試點城市中已有6地宣布啟動免費或補貼接種HPV疫苗。

圖片來源：網(wǎng)頁截圖

今年地方“兩會”期間，包括安徽、湖南、河北等在內(nèi)，更多地方的代表委員建議，在其全省范圍內(nèi)推進適齡女性HPV疫苗免費接種。全國“兩會”中，全國人大代表楊蓉、徐萍等，則進一步建議為全國適齡女性免費接種HPV疫苗。

比如，作為全國最早開始為適齡人群免費接種HPV疫苗的城市，廈門的年齡要求是“13周歲至14周歲半的在校女生”，自愿免費接種國產(chǎn)二價疫苗。

成都則是對“當(dāng)年13-14歲的在校女學(xué)生”進行補貼：學(xué)生家長（監(jiān)護人）可以在國產(chǎn)/進口二價和進口四價HPV疫苗中自主選擇，由財政資金給予600元/人的疫苗接種補助，補助后的疫苗費差額和疫苗接種服務(wù)費（20元/劑）由受種者家長（監(jiān)護人）承擔(dān)。

二價、四價和九價疫苗，分別適用年齡為9-45歲、9-45歲以及16-26歲。相關(guān)城市免費接種年齡段，為何多確定為13-14歲？

尹如鐵認(rèn)為，免費或補貼接種的年齡設(shè)定，考慮了多個原因：首先，低齡接種效果更佳，其次，疫苗產(chǎn)能有限，此外，財政補貼壓力等等?！盁o論是捐贈疫苗還是免費接種疫苗，此前相關(guān)部門或企業(yè)一般會對各年齡段適宜接種人口量進行統(tǒng)計，估算出所需疫苗數(shù)及捐贈、補貼成本?！?/p>

而免費接種的年齡下限之所以設(shè)定為13歲，則或與平均性生活開始年齡有關(guān)。根據(jù)尹如鐵的觀點，在產(chǎn)能本不足的情況下，先為13-14歲尚未開始性生活的女性接種2針國產(chǎn)二價疫苗，可以取得最好的預(yù)防宮頸癌的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)效益。

成都市衛(wèi)健委婦幼處處長宋維則解釋，HPV疫苗對于未發(fā)生過性生活人群的防護效果最佳，WHO建議9-14歲女性應(yīng)作為主要接種對象。按照健康中國行動創(chuàng)新模式試點城市要求，成都要在2025年前實現(xiàn)接種率90%以上的任務(wù)目標(biāo)。

這就需要“將任務(wù)分解”：今年為13-14歲的女孩接種，今年12歲的女孩明年又長大一歲，邁入13-14歲這一補貼接種的年齡范圍。只要每一年對當(dāng)年13-14歲女性的接種率能達(dá)到90%，五年后正好能夠?qū)崿F(xiàn)2021年時“9-14歲適齡女性HPV疫苗接種率90%以上”的目標(biāo)。

去年12月，成都正式啟動實施全市在校適齡女孩HPV疫苗接種工作。根據(jù)宋維提供的數(shù)據(jù)，截至今年1月26日，成都11萬余名13-14歲在校適齡女孩已經(jīng)完成HPV疫苗首劑接種，接種率達(dá)到90.04%。

宋維還談到，成都之所以將接種人群以學(xué)籍而非戶籍區(qū)分，補貼方式以自由選擇疫苗、財政進行定額補貼，而非對固定疫苗種類進行免費接種，是出于“包容度”和“自由度”的考量。

當(dāng)前，越來越多的地方開始有所行動。一個明顯趨勢是，相較于前期主要集中在全國15個健康中國行動創(chuàng)新模式試點城市，更多非試點城市也在躍躍欲試。近日，石家莊和唐山宣布正式啟動14周歲女性免費接種國產(chǎn)二價HPV疫苗項目，海南、廣東等省份的HPV疫苗接種計劃也將在2022年內(nèi)啟動。

圖片來源：微博截圖

采訪宋維時，其所在部門正在籌備次日與西藏相關(guān)部門的經(jīng)驗分享座談會，“他們也想讓我們分享13-14歲的年齡是怎么確定的，補貼方案是怎么出臺的等等信息?！?/p>

3月1日，宋維作為試點城市代表，受邀在北京舉行的2022年全國兩會“健康中國人”系列圓桌座談會上，向更多地方就成都在校適齡女孩HPV疫苗接種工作經(jīng)驗進行了分享。

未來，更多城市“入局”指日可待。（文中王菲菲、王知心、張曉等均為化名）

每日經(jīng)濟新聞